經皮低頻神經肌肉電刺激治療難治性OAB的療效觀察

許錦蜂 陳澤楷 姚永強 許北勛 陳潔

1陽江市中醫醫院泌尿外科，陽江 529500；2暨南大學附屬第一醫院泌尿外科，廣州 510630

國際尿控學會的指南里，膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）被定義為一種以尿急為特征的綜合征，伴有或不伴有急迫性尿失禁，常伴有尿頻和夜尿；它不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱和尿道局部病變引起的癥狀［1］。OAB的定義最早是在1996年被Abrams P等［2］提出，難治性OAB 人群是OAB 的一種特殊人群類型，其主要患者為女性，指至少經過12 周以上口服最大劑量M 受體阻滯劑、α 1受體阻滯劑和β3 受體激動劑等治療及其他治療后，患者的癥狀以及尿動力學指標變化不明顯，治療效果不明顯或沒有明顯改善的人群［3］。

聯合國的數據顯示，2020年中國60歲以上（含60歲）老年人已達全國人口數量的16.9%，預計到2085年，這一比例將達到34.2%，老年人口比例的增加，人口老齡化所凸顯的社會問題之一就是OAB 導致的一系列儲尿相關健康問題［4-5］。Roehrborn CG［6］報道里顯示50歲以上的男性人群里有中重度排尿障礙的人數超過了研究人群的1/3。胡龍芳［7］的調查數據里，江浙等經濟發達地區的中老年OAB 癥狀發病率達50%左右。

為提高OAB 人群的生活質量，美國政府每年投入的醫療費用高達40 億美元［8］。因此，尋找一種簡單、有效、經濟的治療方法用于治療OAB，尤其是治療難治性OAB 迫在眉睫。

生物電信號在人體的生理和病理過程中廣泛存在，細胞靜息和組織去極化的膜電位值因部位不同而出現差異。適度的電刺激（electrical stimulation，ES）能影響細胞去極化，不同器官組織細胞去極化電流的ES 參數是不同且固定的，利用ES 治療裝置輸出低頻脈沖電流作用于靶器官是一種物理性的疾病治療手段［9-12］。

據WHO 數據顯示，OAB 尤其是難治性OAB 在中老年高發病率疾病中僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤［13］。OAB的發病機制及病因是復雜多樣的，除了傳統的手術及藥物治療手段，OAB臨床治療中開始應用ES技術。ES治療技術融合了西醫和中醫的優勢，對難治性OAB 的診療研究起到了促進作用。美國FDA早在二十年前就已經批準將骶神經調節用于治療難治性OAB，取得一定臨床療效［14］。目前，還有應用到臨床且被證實有效的ES 治療，包括經皮神經電刺激、骶神經前根電刺激、經皮脛后神經刺激、無線脛骨神經刺激、經皮生殖器背神經刺激、磁神經刺激等［15］。

經皮低頻電刺激具有無創、可調節、操作方便等優點，而電刺激結合生物反饋治療可取得較好的效果。Elterman D等［16］在一項治療前列腺增生的研究中，治療組在治療結束后1 個月、半年、1 年的隨訪夜尿頻率較安慰劑組顯著下降、尿控率比安慰劑組有顯著提高。

隨著電生理適宜技術在男性和尿控疾病防治中的應用，探討經皮低頻神經肌肉電刺激可視化、個體化、精準治療難治性OAB 的可能，該技術無創、安全、治療費用相對骶神經調節明顯減少，大多數患者均可接受治療。

本研究探討經皮低頻神經肌肉電刺激治療難治性OAB的安全性和近期臨床療效，為該項技術在難治性OAB 臨床治療的推廣應用提供理論依據。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年9月至2022年7月在暨南大學附屬第一醫院泌尿外科、下尿路疾病以及男科門診就診的36 例患者，其中28例女性，8例男性，年齡29～83（43.94±2.68）歲，病程（4.19±2.43）年。女性患者中，合并盆腔臟器脫垂8 例，盆腔手術史合并盆腔臟器脫垂1 例，睡眠障礙合并盆腔手術史1例，重度抑郁癥1例，高血壓病2例，糖尿病1例，高血壓合并糖尿病者1 例，急迫性尿失禁3 例，單純性難治性OAB 患者10例。男性患者中，合并慢性前列腺炎2例，急迫性尿失禁1 例，單純性難治性OAB 患者5 例。所有患者均經過12 周以上行為治療和口服最大劑量M 受體阻斷劑、α1 受體阻滯劑和β3 受體激動劑等治療后，患者的臨床主觀感受癥狀無明顯緩解，膀胱過度活動癥癥狀評分表（Overactive Bladder Symptom Scale，OABSS）評分沒有明顯下降，24 h 排尿次數無明顯減少，每次排尿量和最大排尿量均無明顯增加。此36例患者均為難治性OAB患者。

本研究經暨南大學生物醫學倫理委員會確認，中山大學附屬第一醫院（牽頭單位）倫理委員會的倫理審核，倫理審查批件編號：倫審【2020】478號。所有參與者均簽署知情同意書。

2.患者納入與排除標準

難治性OAB 患者納入標準：有反復發生的尿急、尿頻、夜尿、尿不盡、會陰肛門區域及下腹部墜脹疼痛等臨床癥狀；各項指標與OAB 的診斷一致，發病超過6 個月；接受M受體阻斷劑（琥珀酸索利那新）、α1受體阻滯劑（甲磺酸多沙唑嗪緩釋片）和β3 受體激動劑（米拉貝隆緩釋片）及心身藥物治療12 周無明顯效果；可正常溝通，全程配合治療、調查及隨訪者。

難治性OAB 患者排除標準：其他原因引起的排尿困難者；既往脊髓損傷病史者；ES 治療部位皮膚破損感染者；其他皮膚神經功能損傷或障礙者；有低頻神經肌肉治療儀電刺激治療禁忌證者；精神認知障礙或其他原因導致不能配合治療和調查者；不配合隨訪者；資料缺失者。

退出標準：研究階段出現電極片過敏或不良事件者；不愿意繼續參與本試驗的患者；其他認為有必要停止治療的患者［17-18］。

3.研究方法

3.1.經皮低頻神經肌肉電刺激治療前準備及檢查 所有患者在進入治療前填寫調查問卷：生活質量量表和OABSS；治療前3～7 d不間斷記錄排尿日記；所有患者在進入治療前安排專人簽署知情同意書，告知預期的可能結果等，消除患者及家屬疑慮；所有患者在治療期間有專人跟蹤，隨時指導患者治療。

3.2.經皮神經肌肉電刺激醫用設備及其治療方法 本研究采用低頻神經肌肉治療儀，與醫用紅外線熱成像儀（TMT-9000）組成完整的可視化、個體化電生理精準治療的診斷體系，見圖1。編輯制定個體化治療方案，包含Ⅰ類、Ⅱ類盆底肌電刺激，血管和臟器平滑肌電刺激，神經性、感覺性和肌性止痛電刺激，促進局部及全身血液循環電刺激，交感、副交感、傳入和傳出神經電刺激，經絡和任督二脈電刺激等。

圖1 完整的可視化、個體化電生理精準治療的診斷體系

3.3.經皮低頻神經肌肉電刺激治療方案 在與泌尿生殖相關的神經、肌肉上，交感和副交感神經、陰部神經、盆底肌及脛后神經布置相關合適電極片，使用低頻神經肌肉刺激儀BioStim pro。（1）可選擇的一個或幾個治療方案：①交感神經（來自下腹神經骶叢）電刺激（電極片放于恥骨聯合、骶骨處）。②陰部神經（來自S2～S4）電刺激（電極片放于會陰前部和直腸旁），陰部神經會陰分支支配尿道外括約肌和盆底肌。③副交感神經［來自盆叢神經（S2～S4）］電刺激（電極片放于恥骨聯合、骶骨處）。④盆底肌（Ⅰ類、Ⅱ類肌）電刺激（電極片放于會陰前部和直腸旁）。（2）電極片放置位置見圖2。（3）經皮低頻神經肌肉電刺激治療整個過程中，同時行盆底肌訓練及膀胱訓練。

圖2 經皮低頻神經肌肉電刺激治療難治性膀胱過度活動癥（OAB）患者盆底肌群和會陰部神經電極片放置部位（A）、會陰部電極片放置部位（B）、恥骨和骶骨電極片放置部位（C）

4.療效觀察指標

4.1.治療前后觀察指標 生活質量量表評分、OABSS和排尿日記（每次排尿的時間和尿量，有無尿失禁情況等）。OAB診斷標準：第三項分數≥2分，同時總分≥3分［19］。

4.2.療效評價 以下任一種結果出現表示治療有效：患者尿急主觀感覺癥狀明顯緩解甚至消失；生活質量量表評分升高OABSS 評分減少，低于3 分；24 h 排尿次數減少，逐漸低于8次，尿量逐漸增多，夜尿減少，直至消失。

4.3.隨訪情況 36 例難治性OAB 患者經過經皮低頻神經肌肉電刺激治療后1個月及3個月的隨訪患者，以下任一種結果出現表示治療后復發：患者尿急、尿頻感覺癥狀重新出現；OABSS評分升高，≥3分；24 h排尿次數增加，逐漸高于8次，單次尿量逐漸減少。

5.統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。計數資料以比率或百分比表示，正態分布的計量資料采用（）進行描述，采用配對t檢驗進行統計分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。同時將患者年齡、病程（年）、治療前OABSS 評分、治療前后24 h 排尿次數改變、治療前后尿量改變、治療開始至癥狀消失時間（d）、治療后OABSS 評分、1 個月后隨訪OABSS 評分、3 個月后隨訪OABSS 評分共9 項作為自變量進行Cox回歸研究（9個定量項，0個定類項）。

結果

1.患者治療前后生活質量量表評分和OABSS評分比較

36 例患者治療前生活質量量表評分為（3.00±1.23）分，OABSS 評分為（9.72±4.63）分，治療后生活質量量表評分為（6.94±2.65）分，OABSS 評分為（2.75±1.45）分。兩種評分治療前后差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1、圖3。

表1 36例難治性OAB患者經皮低頻神經肌肉電刺激治療前后生活質量量表和OABSS評分比較（分，）

表1 36例難治性OAB患者經皮低頻神經肌肉電刺激治療前后生活質量量表和OABSS評分比較（分，）

注：OAB 為膀胱過度活動癥，OABSS 為膀胱過度活動癥癥狀評分表

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圖3 36例難治性OAB患者經皮低頻神經肌肉電刺激治療前后OABSS評分變化趨勢

2.患者治療前后排尿日記比較

治療后，患者排尿次數低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，患者單次尿量比治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，患者單次最大尿量也比治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2、圖4。

表2 36例難治性OAB患者經皮低頻神經肌肉電刺激治療前后排尿情況比較（）

注：OAB為膀胱過度活動癥

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圖4 36例難治性OAB患者經皮低頻神經肌肉電刺激治療前后排尿次數改變情況比較

3.患者療效

36 例難治性OAB 患者經過經皮低頻神經肌肉電刺激治療后，有29例患者達到治療有效標準，僅7例患者治療效果不理想，24 h排尿次數不低于8次，OABSS 評分高于3分，低于6 分。尿急主觀癥狀存在，尚可忍受。單次尿量不大于250 ml。本研究難治性OAB 患者在繼續行為治療的同時，經皮低頻神經肌肉電刺激治療后的臨床有效率達到80.55%（29/36）。

4.Cox回歸研究

將患者年齡、病程（年）、治療前OABSS 評分、治療前后24 h 排尿次數改變、治療前后尿量改變、治療開始至癥狀消失時間（d）、治療后OABSS評分、1個月后隨訪OABSS評分、3 個月后隨訪OABSS 評分，共9 項作為自變量進行Cox 回歸研究（9 個定量項，0 個定類項）。模型公式為：ln［h（t，X）/h0（t）］=0.003×年齡X1+0.302×病程（年）X2-0.014×治療前OABSS評分X3-0.072×治療前后24 h排尿次改變X4-0.002×治療前后尿量改變X5-0.03×治療開始至癥狀消失時間（d）X6-0.212×治療后OABSS評分X7+0.421×1個月后隨訪OABSS 評分X8+0.961×3 個月后隨訪OABSS 評分X9［ln 代表取對數，h0（t）代表基準風險率］。計算P值。見表3。

最終具體分析可知：年齡、病程（年）、治療前OABSS 評分、治療前后24 h 排尿次數改變，治療前后尿量改變、治療開始至癥狀消失時間（d）、治療后OABSS評分回歸系數值并沒有呈現出顯著性（均P＞0.05），意味著以上因素對患者的有效時間并不會產生影響關系。

1 個月后隨訪OABSS 評分的回歸系數值為0.463，并且呈現出0.05 水平的顯著性（P=0.033），意味著1 個月后隨訪OABSS 評分會對有效時間（d）產生顯著的正向影響關系。相對危險度（HR）值為1.589（95%CI：1.076～2.347），意味著1 個月后隨訪OABSS 評分增加一個單位時，有效時間（d）的變化（增加）幅度為1.589倍。

3 個月后隨訪OABSS 評分的回歸系數值為0.967，并且呈現出0.01 水平的顯著性（P=0.002），意味著3 個月后隨訪OABSS 評分會對有效時間（d）產生顯著的正向影響關系。HR值為2.629（95%CI：1.406～4.916），意味著3 個月后隨訪OABSS評分增加一個單位時，有效時間（d）的變化（增加）幅度為2.629倍。

在1個月與3個月的隨訪OABSS評分數據中，回歸系數呈現水平顯著性結果，P值分別小于0.05、0.01，表明在經皮低頻神經肌肉電刺激治療難治性OAB患者的近期臨床療效中，隨訪1 個月是能夠對這些患者做治療后的一個復發預測，隨訪3個月這個預測更準確。1個月、3個月OABSS評分越低，其有效期越持久。我們得出了OABSS 評分結果對復發的預測是具有一定的參考價值。

討論

OAB 的病因及發病機制是多樣的，其中常見病因主要包含：尿路感染、泌尿系統炎癥、泌尿系統梗阻、泌尿系統腫瘤及盆腔臟器功能障礙等。臨床目前主要采用下述三種病理學說方法來綜合解釋引起逼尿肌的過度肌肉活動產生的相關病理生理基礎，即神經源性學說、外周器官自主肌肉活動學說和肌源性學說［20］。

OAB 一般治療：生活方式調整，行為矯正，延遲排尿的訓練，膀胱訓練，盆底肌肉鍛煉（凱格爾運動）；藥物治療：M受體拮抗劑，β3受體激動劑，心身藥物，中成藥物；難治性OAB治療：膀胱不同部位注射肉毒素、膀胱灌注辣椒辣素或辣椒辣素類似物。

骶神經調節是一種利用低頻脈沖刺激的特殊技術，將一個低頻脈沖波連續施加于獨特的骶神經，以此有效阻斷興奮的神經元通道或有效切斷受到抑制區域的骶神經通路。調節不正常的骶神經反射弧，從而達到影響并調節膀胱、尿道/肛門括約肌、盆底等骶神經支配靶器官的目的，以此來使患者的臨床癥狀達到緩解甚至治愈的一種植入性神經調節技術。植入性骶神經治療雖然在國外已經有20 多年的臨床應用經驗，但在神經定位上精準性不夠［21］。

然而對于骶神經調節，并發癥發生率為22%～43%，再手術率為6%～50%。內部脈沖發生器部位疼痛（14.2%）、新疼痛（10.8%）、疑似導線移位（9.1%）、感染（7.0%）、導線部位疼痛（5.5%）、短暫電擊（5.6%）、疑似裝置問題（2.2%）、腸功能不良變化（3%）、技術問題（3.9%）、以及其他問題，持續性皮膚刺激（0.8%）、月經周期改變（0.9%）、疑似神經損傷（0.4%）、器械排斥（0.3%）和其他（14.1%）［22］。骶神經調節成本：設備成本（經皮神經評估和骶神經刺激器）約為每名患者9 000 美元，如果選擇雙側刺激，則可能更高；《澳大利亞評論》估計手術和再手術成本接近8 000 美元；在6 個月內，骶神經刺激器植入治療的估計成本約為18 700美元；這些費用包括兩種適應證（尿失禁、尿潴留）并發癥引起的醫療和再手術［23］。

電生理適宜技術是一種融合中醫理論知識及應用現代高科技電生理學原理的體外診斷輔助與綜合治療應用技術，通過儀器在紅外可視化檢測狀態下，選擇個體化精準治療的診斷參數，用于臨床促進機體全身與局部血液循環、興奮人體神經肌肉與組織、疏通氣血經絡功能等治療［24］。

在本研究范圍里，低頻電生理刺激治療方法簡單、有效，而且可以有效地改善難治性OAB患者的癥狀、心理感受以及生活質量。36 例難治性OAB 患者經過經皮低頻神經肌肉電刺激治療后，有29例患者達到治療有效標準，僅7例患者治療效果不理想。本次研究中難治性OAB患者采用經皮低頻神經肌肉電刺激治療后的臨床有效率達到80.55%。

通過將電極片放于恥骨聯合上方、骶骨處，根據在低頻神經肌肉治療儀系統里所被預測出來的平均交感參數或平均副主交感參數，在紅外線測試儀顯微鏡直視下連續進行觀察，來選擇給予患者的個體化刺激參數，刺激骶前叢、腹下神經盆神經叢，使膀胱逼尿肌松弛，尿道內括約肌收縮，增加膀胱順應性。同時，刺激副交感神經（盆神經），抑制膀胱逼尿肌無抑制性收縮及尿道括約肌的無抑制性開放，增加膀胱容量。

陰部神經主要支配著屬于骨骼肌中的尿道外括約肌，是一個軀體的運動支配神經，從第2、3、4 骶髓叢前下角的運動支配神經元處發出。陰部神經支配的陰部傳入的神經纖維和陰部支配的膀胱傳入的骶盆叢的傳入性神經纖維都在同一水平上進入骶腰或骶脊髓。在患者會陰區周圍及膀胱直腸口周圍貼放上皮膚電極片來直接刺激患者陰部神經，通過個體化的調節陰部神經參數來激活患者膀胱逼尿肌β3 腎上腺素受體，使其膀胱逼尿肌產生松弛，增加了膀胱容量，減少或降低膀胱的收縮頻率。同時尿道平滑肌使α-腎上腺素受體也被間接刺激，提高患者尿道內閉合肌壓力，控制患者尿道外括約肌的痙攣收縮，抑制尿道外括約肌舒張，控制患者排尿。盆底肌群皮膚電極貼的控制位置和陰部神經一樣，盆底肌肉有2 個功能：支撐盆底器官（Ⅰ類肌纖維）；精準的肌肉刺激參數刺激盆底肌，通過A3反射原理，加強肌肉收縮，增強肌肉收縮持久性，抑制收縮的頻率。盆腔臟器排空通道的快速閉合，在會陰淺層肌肉內，提高尿道閉合壓，改善尿道外括約肌的尿道控尿能力［25］。

經皮低頻神經肌肉刺激難治性OAB 有效率高，通過交感、副交感神經通路、陰部神經的傳出和傳入神經及盆底肌肉功能的刺激多機制整體觀念治療，使患者有一個舒適、有效、無創、無副作用、便宜及可延續家庭治療的一個全身心治療。

骶神經調節和經皮低頻神經肌肉電刺激都可以有效的治療難治性OAB，但骶神經調節屬于一種有創性操作，費用昂貴。定位會因個體差異引起不同反應，但能達到起效作用，后期可能因患者臨床癥狀復發，需要二次手術調整參數。因OAB 患者數量增加，在基層醫院難以普及治療。骶神經調節會出現感染并發癥，造成治療失敗，治療一段時間后又需要更換電池再次手術，使患者身心疲憊。

經皮低頻神經肌肉電刺激治療有效、安全，無副作用，通過可視化、個體化電刺激治療參數選擇，進行精準電刺激治療，治療有效率高；在治療一個療程后，再次進行紅外線熱成像檢測，精準調節個體化治療參數，低頻神經肌肉電刺激治療始終保持在精準治療水平；該治療還可延續到在家使用，避免OAB 患者因家離醫院路途遙遠而不方便接受治療或放棄治療，可較大改善其生活質量，同時大大減輕其經濟壓力［26-27］。

隨著社會經濟水平的發展和健康宣傳力度的加大，人們對OAB 和難治性OAB 關注度日益增加，早發現、早治療以及有效的預防手段，患者對生活質量的要求亦相應提高。久治不愈、反復發作的OAB 對患者身心傷害較大。臨床上急需安全有效、易操作、花費少的治療方法來治療OAB，尤其是難治性OAB。經皮低頻電刺激治療無疑是一項有優勢的治療方法。

本研究還對36 例難治性OAB 患者在治療后分別進行了1 個月、3 個月的隨訪，對尿急、尿頻癥狀的復發率和治療持久性進行了評估。治療后1個月和3個月作了觀察。1個月后復發患者，OABSS 評分為4 分，繼續予以經皮低頻神經肌肉治療10 次，觀察患者癥狀好轉，OABSS 評分下降至2分，2個月后隨訪，癥狀消失，OABSS評分1分。

本研究結果證實經皮低頻電刺激可明顯改善難治性OAB 癥狀，分析原因可能是ES 治療可使患者盆底血管、肌肉、神經系統恢復平衡，可將其推廣用于下尿路癥狀治療以及OAB 患者的治療，通過指導患者掌握運用低頻神經肌肉治療儀的操作技巧，采用院內探索與家庭鞏固治療相結合模式，不僅能明顯改善難治性OAB癥狀，而且還能預防其復發。經皮低頻電刺激技術對于患者來說無不良體驗，易于接受，且療效穩定，安全可靠，為OAB 患者的治療提供了新的理論依據和方法。通過對數據的分析表明1 個月、3 個月OABSS 評分越低，其有效期持續越久。故認為OABSS 評分結果對復發的預測具有一定的參考價值。

本研究項目是國家衛健委醫療衛生科技發展研究中心發起的“電生理健身技術的現實研究與推廣”項目“電生理健身技術在男科疾病防治中的應用”的子項目。通過我們的研究給予難治性OAB 患者更加舒適、安全、有效的治療。通過給予患者電生理治療使得患者的臨床癥狀緩解、消失，來證明此研究的可行性。

綜上所述，經皮低頻神經肌肉電刺激治療難治性OAB安全有效，簡單無創，近期療效佳。隨著經皮低頻神經肌肉電刺激治療持續應用于臨床難治性OAB 治療，其遠期療效的有效性將得到廣泛驗證。經皮低頻神經肌肉電刺激治療將為難治性OAB臨床治療提供新途徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明許錦蜂：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；陳澤楷：采集數據，分析/解釋數據，統計分析；姚永強：分析/解釋數據，統計分析；許北勛：對文章的知識性內容作批評性審閱；陳潔：對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻