特瑞普利單抗治療轉移性惡性黑色素瘤1例

徐蘭 葉剛

暨南大學附屬第一醫院消化內科，廣州 510630

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是由人體組織內的黑色素細胞發生惡變所致。原發灶多見于皮膚，也可發于肢端、黏膜、眼脈絡膜，近年來發現越來越多罕見原發灶報道，如膽道、胸腺、脊柱、頭顱等部位［1-4］。MM 在早期易發生淋巴、血運轉移。現有研究文獻報道，遠處轉移中胃腸道轉移較多見，然而癥狀多不典型，以消化道穿孔、出血、腸梗阻等急腹癥為常見就診原因［5］。早期MM 外科手術切除為常用治療手段，晚期MM 手術治愈率低，以往化療效果不佳。免疫治療是當前腫瘤治療的新浪潮，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究最為熱門，免疫系統有多個檢查點抑制途徑，例如程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）與其相應配體（programmed cell death ligand 1 and 2，PD-L1、PD-L2）［6-7］。ICIs 作用機理是引導免疫細胞攻擊腫瘤細胞，同時保護正常宿主細胞，帕博利珠單抗、納武單抗和特瑞普利單抗均是當前晚期MM 的主要PD-1 抑制藥物，特瑞普利是國內首個用于晚期MM的國產PD-1單抗。

病例資料

患者，79 歲，女性，因“嘔血、便血3 d，再發便血3 h”于2022年8月11日入院。現病史：3 d前患者無明顯誘因出現嘔血、便血，嘔血2 次，總量100 ml。便血3 次，先解暗紅色血便，后轉為鮮血便，量50 ml/次。伴暈厥3 次，表現為呼之不應、面色蒼白、大汗淋漓，數秒鐘后自行緩解，遂至外院就診，予護胃、止血、擴容等處理后患者自覺癥狀改善。3 h 前患者無明顯誘因再次解暗紅色血便1次，量50 ml，遂就診于暨南大學附屬第一醫院。既往史：患者“鼻腔MM”病史2年余，已分別于2021 年3 月18 日和2021 年11 月12 日行鼻腔MM 根治術，2 次術后病理示：鏡下觀見腫瘤細胞呈片狀、乳頭狀浸潤性生長，腫瘤細胞呈圓形，胞質偏少，細胞核呈圓形、橢圓形或空泡狀，可見核仁、核分裂象，周圍間質纖維組織、血管增生，局部出血，有黑色素沉積。免疫組化：SOX-10（+），S-100（弱+），HMB-45（+），MelanA（+），Ki67 40%（+）。見圖1。余既往史無特殊。回顧患者既往2 次行手術治療病歷，手術切除后予以告知患者及家屬病情及可能預后，患者強烈要求出院，因此并未行術后輔助治療。本研究符合《世界醫學會赫爾辛基宣言》相關要求。

圖1 1例鼻腔惡性黑色素瘤術后轉移至十二指腸患者病理圖。1A為蘇木素-伊紅染色，×40；1B為免疫組化染色，×200

診療經過

入院后行急診胃鏡示：上消化道出血；十二指腸球降交界凹陷性病變：MM 待排？見圖2。胸部+全腹部CT 平掃+增強均未見異常。正電子發射斷層顯像（positron emission tomography-CT，PET-CT）示：（1）鼻竇黑色素瘤綜合治療后，右側篩竇部分骨質缺如，局部斑片狀軟組織密度影，糖代謝未見增高，考慮治療后改變；（2）十二指腸降升段見2 個糖代謝異常增高灶。見圖3。依據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）黑色素瘤診療指南》（2022 年）［8］，考慮取活檢易導致出血、轉移，該患者處于出血急性期，故未取活檢送病理。結合患者病史、PET-CT、內鏡等結果，并排除其他腫瘤的存在，最終診斷為十二指腸轉移性MM 伴出血（Ⅳ期T4bN1bM1c），予輸血、補液、抑酸止血等對癥支持治療，并行第一療程“特瑞普利單抗注射液（拓益）150 mg”治療后患者無嘔血、便血，病情平穩后出院。

圖2 1例鼻腔惡性黑色素瘤術后轉移至十二指腸患者免疫治療前胃鏡

圖3 1例鼻腔惡性黑色素瘤術后轉移至十二指腸患者免疫治療前正電子發射斷層顯像（PET-CT）

免疫治療過程：患者出院后，每2 周返院行免疫治療，治療方案均為：特瑞普利單抗注射液（拓益）150 mg，（2022 年8 月11 日、2022 年8 月25 日、2022 年9 月8 日、2022 年9 月22 日、2022 年10 月6 日、2022 年10 月23 日）完成6 個療程免疫治療后，復查胃腸鏡示十二指腸球降部病灶縮小。見圖4。在（2022 年11 月9 日、2022 年11 月23 日、2022年12月8日、2023年1月11日）完成第10次治療后，常規復查PET-CT示十二指腸糖代謝灶較前減低。

圖4 1 例鼻腔惡性黑色素瘤術后轉移至十二指腸患者免疫治療后胃鏡

圖5 1 例鼻腔惡性黑色素瘤術后轉移至十二指腸患者免疫治療后正電子發射斷層顯像（PET-CT）

討論

MM起自皮膚、黏膜、肢端等組織部位，在我國肢端型和黏膜型較為常見，其中黏膜型包含鼻腔/鼻竇/鼻咽、口腔、直腸、肛管及生殖泌尿道等。與皮膚、肢端型相比較，黏膜型MM 侵襲性更強、復發及轉移率更高，這與黏膜富含淋巴管和血管供應有關［9-10］，考慮到這一特點，結合本病例中該患者處于出血急性期，未取病理活檢。臨床上明確黑色素瘤是原發還是繼發對后續治療起關鍵作用，經仔細詢問病史可有助于鑒別，聯系本例患者既往病史特點，并完善相關檢驗、檢查，排除了其他腫瘤，最終考慮是轉移性MM。

目前，黏膜型MM 治療總的原則為：（1）以手術切除為主，0～Ⅲ期及部分寡-單轉移Ⅳ期可手術，Ⅱ期可開始行術后輔助治療，Ⅲ期應常規予以術后輔助治療；（2）復發或轉移到器官組織的Ⅳ期不可手術，應給予姑息治療，方案首選PD-1 單抗單藥或聯合伊匹木單抗雙免治療，行基因檢測出BRAF 突變陽性者可選擇雙靶治療。另外根據最新版本的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的黑色素瘤指南［11］提到：由于一線免疫治療進展患者再次使用原藥物仍可獲得良好的療效，指南推薦繼續原藥治療。本病例患者處于消化道出血急性期，存在后續出血風險，并未聯用抗血管藥物，結合患者經濟情況，未進一步完善基因檢測，最終方案是使用特瑞普利單抗150 mg單藥治療。

無論是原發或繼發消化道MM多數就診時，已屬于中晚期，病死率高［12］。黃文鵬等［13］發現消化道MM整體中位生存時間僅有13.5個月。臨床與分子生物學實驗證明，黑色素瘤與其浸潤組織中的T細胞關系密切，屬于免疫原性腫瘤［14-15］。與傳統藥物直接殺滅腫瘤細胞效應不同，免疫治療是通過激活本身的免疫功能攻擊腫瘤細胞，因這一特殊的作用機制，免疫治療起效較慢。張同梅［16］提到ICIs 可以為某些患者帶來更為長期的生存，因為其獨特的拖尾效果。查閱文獻，在一項納入655例接受PD-1抑制劑治療的晚期MM患者，其中1/6實現了完全緩解并停藥；隨訪3、4年后維持完全緩解患者占比87.6%［17］。抑制致癌途徑、增益抗腫瘤活性的免疫治療已逐漸成為腫瘤治療新標準、新路徑。

在消化道MM 姑息性治療過程中，需多次行相關影像學及內鏡等檢查，因其可作為MM 療效監測及預后評估的最有力證據。針對殘留、隱匿的微小轉移病灶，PET-CT 更具備強大優勢，追究其因，或許是消化道MM 的18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodexyglucose，18F-FDG）攝取率偏高［18-19］。本病例患者完成6 次特瑞普利單抗治療后，復查胃鏡示十二指腸球降部轉移病變較前縮小，第10 次免疫治療后復查PET-CT 示十二指腸糖代謝較前減低，說明免疫治療對MM轉移灶有免疫應答，治療有效，臨床效果確切。隨訪患者現一般情況可，帶瘤生存中，規律返院治療。

既往文獻報道，由于消化道MM 的罕見及其臨床癥狀的不典范性，易漏診和誤診［20-21］。擴展對MM 的認知，有助于消化科醫生在對消化道出血、消化道占位性病變病因探查中提供思考方向，對誤診、漏診的減少有一定幫助。對惡黑診治的系統了解，有益于臨床醫生開展醫學多學科協療，并且聯合相應臨床場景制定正確且個體化的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明徐蘭：文獻檢索、論文撰寫、病例隨訪；葉剛：論文修改