腫瘤間質比在胃癌術后患者預后評估中的臨床價值

董希娜 姚夢聰 郝文芳 楊 曼

胃癌是一種起源于胃黏膜細胞的惡性腫瘤,好發于40～70歲男性群體,且早期多無明顯癥狀,若未能得到及時診治,則易發生遠處轉移,增加患者死亡風險[1-2]。近年隨著早期篩查工作的不斷推廣,早期胃癌檢出率不斷升高,更多的患者可行手術治療,提高了整體生存率。但臨床長期隨訪發現,仍有部分胃癌患者術后預后欠佳,5年生存率較低,臨床還需及早明確影響預后的相關因素,以延長患者術后生存時間。腫瘤分期、分化程度、淋巴結轉移等已成為明確影響胃癌患者預后的相關因素,但上述因素在預后管理優化中仍存在一定局限性,還需進一步探索新的預后標志物[3-4]。腫瘤間質比(TSR)主要指腫瘤細胞與間質部位的比例,臨床認為TSR在惡性腫瘤發生及發展中具有重要作用,甚至與腫瘤轉移存在密切關系。相關研究顯示[5-6],TSR在結腸癌、卵巢癌及宮頸癌等惡性腫瘤中已成為能預測預后的重要指標。但TSR在胃癌術后預后評估中的具體價值仍需進一步明確。鑒于此,本研究旨在分析TSR在胃癌術后患者預后評估中的應用價值,為改善患者預后提供重要參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年10月我院收治的80例胃癌患者作為研究對象,其中男性50例,女性30例;年齡52～79歲,平均年齡(62.85±5.37)歲;體質量指數18～27 kg/m2,平均體質量指數(22.89±1.74)kg/m2;腫瘤大小2.5～7.5 cm,平均腫瘤大小(4.53±0.42)cm;術中淋巴結檢出個數12～34個,平均術中淋巴結檢出個數(22.14±3.19)個;TNM分期:21例Ⅰb期,36例Ⅱ期,23例Ⅲ期。納入標準:均經手術病理證實為胃癌;均接受根治性胃切除術治療;精神狀態正常;患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:嚴重肝腎功能不全;存有心肺功能障礙;存在遠處轉移;術前接受化療。

1.2 方法

所有患者均接受根治性胃切除及D2淋巴結清掃術。仰臥全麻,于上腹正中劍突下6.0～7.0 cm處切口,探查腫瘤部位、大小及浸潤程度等信息,評估手術可行性及確定手術方式,之后提起大網膜,電刀游離胃結腸韌帶及大網膜,分離結腸系膜前葉,以荷包鉗經上腹部切口夾閉食管下段并切除,待腫瘤組織完全移出后完成消化道重建,淋巴結清掃后沖洗腹腔,并逐層縫合,關閉腹腔。病理檢查:所有患者腫瘤組織術后做好甲醛固定、石蠟包埋等處理,并進行連續切片后進行HE染色,每張切片均由兩名高年資病理科醫師仔細審查;若單個腫瘤細胞在內皮細胞包裹的血管樣結構內清晰可見時,則淋巴血管侵犯陽性。TSR:于40×鏡下選取浸潤最明顯區域,需避開壞死及癌旁組織,再于100×鏡下對視野內腫瘤細胞占比及剩余間質部分占比進行記錄,每個患者至少評估2個視野,以TSR低者為最終取值。以80例患者TSR的中位值為界分為高間質比組和低間質比組。隨訪:所有患者均進行長期電話隨訪,隨訪內容包括總生存期及無病生存期,其中總生存期定義為手術日期至死亡日期或隨訪結束日期;無病生存期為手術到復發時間。

1.3 觀察指標

(1)TSR與臨床病理特征間關系:比較不同TSR患者年齡、性別、腫瘤部位等臨床病理特征間差異。(2)TSR與生存間關系:統計不同TSR與胃癌患者生存間關系。(3)影響總生存期及無病生存期的危險因素分析:分析不同TSR患者臨床資料,獲得可對總生存期及無病生存期造成影響的獨立危險因素。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同間質比組一般資料及臨床特點比較

80例胃癌患者,其中高間質比37例,低間質比43例。2組T分期、N分期、TNM分期、淋巴血管侵犯及神經周圍浸潤相比,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同間質比組一般資料及臨床特點比較/例

2.2 80例胃癌患者生存情況

中位隨訪時間27個月(6～46)個月,80例患者中25例死亡(31.25%),55例存活(68.75%)。80例患者3年總生存率為73.75%(59/80),3年無病生存率為42.50%(34/80)。高間質比組3年總生存率為89.19%(33/37),高于低間質比組的60.47%(26/43),差異有統計學意義(χ2=8.476,P=0.004);高間質比組3年無病生存率為56.76%(21/37),高于低間質比組的30.23%(13/43),差異有統計學意義(χ2=5.725,P=0.016)。

2.3 影響總生存期及無病生存期的危險因素分析

單因素分析顯示,T分期、N分期、TNM分期、淋巴血管侵犯、神經周圍浸潤、腫瘤間質比為胃癌術后總生存期的影響因素;N分期、TNM分期、神經周圍浸潤、腫瘤間質比為胃癌術后無病生存期的影響因素;COX多因素回歸分析顯示,TNM分期、神經周圍浸潤、腫瘤間質比為影響胃癌術后患者總生存期及無病生存期的獨立危險因素(P<0.05)。見表2、表3。

表2 影響總生存期的獨立危險因素COX回歸分析

表3 影響無病生存期的獨立危險因素COX回歸分析

3 討論

胃癌病因復雜,與幽門螺桿菌感染、飲食習慣、生活方式等多種因素相關[7-8]。手術是臨床治療胃癌的重要方式,術中不僅能完整切除病灶組織,還可行淋巴清掃,降低腫瘤細胞轉移風險,提高患者整體生存率,延長生存時間[9-10]。但仍有部分胃癌患者術后預后不良,存在較高的復發及死亡風險。若能早期尋找到一種可良好預測或評估胃癌患者術后預后的指標,則有助于早期進行針對性處理,改善預后[11-12]。

臨床認為腫瘤TNM分期、淋巴結轉移等為影響預后的明確因素,但僅通過該類因素進行術后預后評估管理仍未能獲得理想遠期生存率,還需進一步尋找新型的預后評估因子。本研究結果顯示,80例胃癌患者中高間質比37例,低間質比43例;2組T分期、N分期、TNM分期、淋巴血管侵犯及神經周圍浸潤相比,差異有統計學意義(P<0.05);高間質比組3年總生存率為89.19%(33/37),高于低間質比組的60.47%(26/43),3年無病生存率為56.76%(21/37),高于低間質比組的30.23%(13/43);COX多因素回歸分析顯示,TNM分期、神經周圍浸潤、腫瘤間質比為影響胃癌術后患者總生存期及無病生存期的獨立危險因素(P<0.05);提示腫瘤間質比與胃癌術后患者預后關系密切,可作為評估胃癌患者預后的重要指標。其原因為正常情況下腫瘤組織是由腫瘤細胞及正常組織基質細胞構成,正常組織內間質可起到一定屏障作用,能抑制腫瘤細胞的增殖及侵襲,而腫瘤細胞內間質成分則區別于正常組織內間質,可一定程度上加速腫瘤進展。

臨床深入研究發現,腫瘤間質內包括膠質細胞、免疫細胞、纖維細胞、上皮細胞等一系列成分,該類非腫瘤細胞在與腫瘤細胞發生相互作用后能經各種分子信號通路進行異常信號傳導,促使其自身獲得異常功能,從而引起腫瘤間質功能變化,促使腫瘤發展[13]。相關研究顯示[14-15],腫瘤間質內纖維細胞在加快上皮細胞增殖、調節腫瘤活性、誘導腫瘤轉移及侵襲方面具有重要作用。同時,纖維細胞可加快轉化生長因子β等合成,而該類因子能促使血管形成,為腫瘤發生及發展創造條件。因此,臨床通過檢測腫瘤間質比能夠良好預測胃癌患者預后情況,且該項檢查相對簡單,建議臨床將其作為早期常規病理檢測,為胃癌手術患者術后優化管理提供指導。但本研究納入樣本量較少,所得研究結果仍可能存在一定偏倚,后續還需擴大樣本量,延長觀察時間,進一步明確腫瘤間質比在胃癌中的臨床價值。

綜上所述,低腫瘤間質比是胃癌術后患者預后不良的重要影響因素,臨床應開展早期腫瘤間質比檢測,將其作為預測術后復發、死亡的敏感標志物,從而為胃癌術后靶向治療提供參考。