壞疽性膿皮病治療進展

焦雨竹 楊 青

1山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum,PG)于1930年由Brusting首次報道,以皮膚復發性、疼痛性及壞死性潰瘍為特征。已知PG是伴隨中性粒細胞活性增加的自身炎癥性疾病,但其發病機制尚未完全闡明。目前雖尚無公認的診斷標準,但PG不再是排他性診斷,近來已有學者提出PARACELSUS評分和Delphi專家共識診斷標準,二者均有較高的敏感性和特異性[1]。PG發病年齡多為20～49歲,兒童少見,女性略多于男性。皮損位置以下肢最為多見,初期表現為突然出現的疼痛性紅斑、丘疹、結節或膿皰,之后迅速進展為不斷擴大的潰瘍,愈合后常留萎縮性瘢痕。PG常伴有系統性疾病,如炎癥性腸病、自身免疫病、血液系統疾病(如急、慢性髓系白血病、單克隆丙種球蛋白血癥)、惡性腫瘤等。目前已報道多個與PG相關的自身炎癥性綜合征,如PAPA綜合征、PASH綜合征、PAPASH綜合征等[2]。

1 PG發病機制

PG的發病機制尚不明確,研究顯示可能與中性粒細胞功能障礙、免疫功能失調、外傷、遺傳易感性等有關。中性粒細胞活化失調、凋亡延遲、吞噬功能異常與該病密切相關。研究發現PG皮損中促炎因子和中性粒細胞趨化因子上調,包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17E (IL-25)、IL-18、IL-23、IL-36α、IL-36γ、TNF-α、IFN-γ、CCL3/5、CXCL1/2/9/10/11/16等[2,3]。IL-8在動物模型可誘發PG。PG在潰瘍的成纖維細胞中也能被誘導,其相關配體在PG中過度表達。組織中基質金屬蛋白酶(MMP)表達增加,尤其MMP9和MMP10,可導致皮膚和血清中T細胞的克隆性擴增,與潰瘍愈合不良相關[4]。IL-17E可能會誘導巨噬細胞分泌中性粒細胞趨化因子CXCL1、CXCL10 和 CCL20;IL-23由樹突狀細胞產生,誘導TH17擴增并產生IL-17促炎,IL-23/IL-17軸使適應性免疫與自身炎癥聯系起來,此時TH17/Treg軸失衡,中性粒細胞增多;IL-36α、IL-36γ屬于IL-1家族,可募集中性粒細胞,使促炎因子前體活化從而導致組織損傷;TNF使血管黏附分子表達增加,促進中性粒細胞黏附、遷移,并使IL-8和炎癥小體增多。外傷可導致角質形成細胞釋放IL-8、IL-36和自身抗原,激活固有免疫[2]。此外,細胞外基質中Ⅲ型膠原蛋白與中性粒細胞相互作用[5]、補體C3a和C5a激活和招募中性粒細胞、C2、C4、C7的先天性缺陷[6]可能是PG的重要機制。盡管在PG患者中未檢測出特異性的基因突變,但多項研究發現與PG相關的自身炎癥性綜合征存在不同程度的基因突變,提示PG及其相關綜合征可能具有共同的遺傳基礎[7]。異常的基因可能包括:PSTPIP1、PTPN6、MEFV、NOD2、NLRP3、PSMB8、NCSTN、IL1RN、PSTPIP2、LPIN2,這些激活先天免疫的基因突變導致相關細胞因子釋放,其中PSPTIP1可間接使IL-1β等釋放而招募與活化中性粒細胞,介導自身炎癥[2]。

2 PG治療

PG治療仍較為困難,傳統藥物治療僅對部分患者有效。由于PG可能是系統性疾病的表現,因此還須同時治療伴發或潛在的疾病。除皮疹局限淺表者,所有患者均推薦系統治療。既往系統應用糖皮質激素為PG的一線治療,免疫抑制劑等其他藥物可單獨或聯合糖皮質激素使用。目前,針對發病過程中一些重要細胞因子及相關免疫通路的生物制劑及小分子藥物逐漸應用于PG的治療,且取得了一定的療效。

2.1 局部治療 最常用的局部治療方式為局部外用強效糖皮質激素(如丙酸氯倍他索軟膏等)以及鈣調磷酸酶抑制劑(如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等)。其他治療還包括皮損內注射糖皮質激素(常用曲安奈德),以及外用環孢素、氨苯砜、甲氨蝶呤、色甘酸鈉、苯妥英、英夫利昔單抗、依那西普、過氧苯甲酰、貝卡普勒明、噻嗎洛爾、托法替布、蘆可替尼等[8]。

2.2 系統治療 系統治療主要包括糖皮質激素、氨苯砜、沙利度胺以及免疫抑制劑如環孢素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等。另外,抗菌藥物如氯法齊明、柳氮磺胺吡啶、米諾環素、利福平等亦被認為有效。靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)及血漿置換一般用于常規治療失敗的患者,多與糖皮質激素或免疫抑制劑聯合使用[9]。

2.3 生物制劑治療

2.3.1 TNF-α拮抗劑 英夫利西單抗(infliximab):在一項30例PG患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,給予英夫利西單抗(5 mg/kg)或安慰劑治療,第2周治療組46%(6/13)患者癥狀臨床改善,對照組6%(1/17)改善。隨后將兩組中無改善的23例患者開放式給予英夫利西單抗1次,第6周時69%(20/29)患者病情好轉,伴有或不伴有炎癥性腸病者療效相當。共出現4例不良反應,分別為充血性心力衰竭、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌敗血癥、單純皰疹、肌痛[10]。

阿達木單抗(adalimumab):一項納入22例PG患者(其中伴潰瘍性結腸炎者4例,伴類風濕關節炎者3例)的Ⅲ期多中心研究(包括 26 周治療和延長期)評估了阿達木單抗對活動性潰瘍的療效和安全性。初始劑量160 mg,第2周80 mg,第4周開始每周40 mg。第26周時54.5%(12/22)患者潰瘍完全或基本愈合。不良反應中最嚴重的是PG惡化和細菌性關節炎,最常見的是感染(n=11)[11]。

依那西普(etanercept):依那西普治療成人PG的最常用劑量為每周50mg或每周兩次每劑25mg,大多數患者病情緩解。最常見的不良反應為注射部位反應[12]。

此外亦有報道稱培塞利珠單抗(certolizumab)、戈利木單抗(golimumab)等對該病有效[13]。 文獻證實TNF-α拮抗劑治療PG的應答率為87%(95%CI：83%～90%),完全應答率為67%(95% CI: 62%～72%)。未發現英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普有效率(P=0.6159)或痊愈率(P=0.0773)存在統計學差異[14]。

2.3.2 IL-12/23 抑制劑及 IL-23 抑制劑 烏司奴單抗(ustekinumab):是一種靶向IL-12/23共同配體p40的單克隆抗體。Westerdahl等[15]對28例應用烏司奴單抗的難治性PG患者進行了總結分析,這些患者中11例(39%)伴炎癥性腸病,4例(14%)患有銀屑病或銀屑病關節炎。在應用烏司奴單抗治療前,這些患者平均有4次其他藥物系統治療失敗史。經治療19例患者(68%)痊愈,其余患者好轉。常用治療方案為每2～3個月應用1次90 mg烏司奴單抗,對18例患者(64%)應用該方案,其中11例潰瘍完全愈合。報道1例不良事件為伴HIV感染患者出現丹毒。

古塞奇尤單抗(guselkumab):是一種靶向IL-23配體p19的單克隆抗體,近年來也應用于PG治療。Reese等[16]報道1例既往系統應用糖皮質激素、環孢素、阿達木單抗、氨苯砜等療效不佳且合并糖尿病和下肢深靜脈血栓的難治性PG患者,給予古塞奇尤單抗治療,起始劑量為200 mg,第4周100 mg,之后每6周100 mg,第4次治療后潰瘍完全愈合。Baier[17]等報道1例同時患有丙種球蛋白病及糖尿病的PG患者,該患者既往使用烏司奴單抗、阿達木單抗及英夫利昔單抗療效不佳。每個月給予該患者1次100 mg古塞奇尤單抗治療,3個月后潰瘍面基本愈合,持續觀察15個月未復發。

亦有報道瑞莎珠單抗(risankizumab)和替拉珠單抗(tildrakizumab)等IL-23抑制劑對該病有效[18]。

2.3.3 IL-17抑制劑及IL-17受體抑制劑 司庫奇尤單抗(secukinumab):McPhie等[19]報道1例因糖皮質激素、MTX等傳統藥物療效不佳應用司庫奇尤單抗治療的PG。用藥劑量和間隔采取該藥治療銀屑病的推薦用藥方案(第1個月內每周給藥300 mg,隨后每月維持給藥),4周內疼痛緩解,3個月后潰瘍完全愈合,繼續應用2個月后停藥,隨訪3個月PG未復發。亦有依奇珠單抗成功治療 PG 的個案報道。也有文獻報道司庫奇尤單抗、依奇珠單抗可誘發PG,這種矛盾反應可能與免疫失調和細胞因子失衡有關[18]。

布達魯單抗(brodalumab):Micheal等[20]報道了2例合并化膿性汗腺炎的PG的患者,使用布達魯單抗治療期間PG均達到臨床治愈。其中1例既往系統應用糖皮質激素、阿達木及甲氨蝶呤等療效不佳,給予該患者每周皮下注射布達魯單抗210 mg,4周后潰瘍愈合,用藥6個月期間皮損未復發。另1例既往間斷應用糖皮質激素及阿達木單抗療效不佳且患糖尿病,初期每隔一周應用布達魯單抗210 mg治療過程中皮損未復發,之后因新冠疫情停藥6周后PG復發,繼續應用該藥12周后潰瘍面逐漸愈合。

2.3.4 IL-1抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是 IL-1α和IL-1β的類似物,可阻止其與IL-1RA結合。Marie等[21]使用該藥治療1例合并銀屑病關節炎且應用糖皮質激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、依那西普、烏司奴單抗療效不佳的PG患者,每日應用阿那白滯素100 mg,15天后潰瘍部位出現新生肉芽組織,病情隨時間持續好轉。Brigid等[22]報道1例合并Wiskott-Aldrich綜合征的12歲男性PG患者,既往曾系統應用糖皮質激素、米諾環素、環孢素和阿達木單抗,均療效不佳,每日應用1～3 mg/kg阿那白滯素,5個月后潰瘍基本愈合。Dissemond等[8]總結13例使用阿那白滯素的PG患者中,10例達顯著臨床好轉或完全緩解。

卡那單抗(canakinumab):Acierno等[23]報道了1例使用阿達木單抗治療多灶性骨髓炎期間出現PG的患者,每4周給予4mg/kg卡那單抗,1年后病情緩解,延長卡那單抗使用周期為每8周1次,緩解1年后因病情復發將卡那奴單抗注射間隔縮短至4周,8個月后骨髓炎病情緩解且PG完全愈合;另總結了7例使用卡那單抗治療的PG患者,未見明顯不良反應。Dissemond等[8]總結了11例使用該藥的患者,其中6例皮損完全愈合,1例臨床好轉。

2.3.5 IL-6受體抑制劑 托珠單抗(tocilizumab):是一種靶向IL-6R的人源化單抗。Lee等報道了一例類風濕關節炎相關的PG,該患者因間質性肺疾病無法使用TNF-α拮抗劑。每兩周給予該患者162 mg托珠單抗,3個月內病情完全緩解。然而,Herberger等報道了1例接受托珠單抗治療的PG患者療效不佳[24]。

2.3.6 補體C5a抑制劑 韋洛利單抗(vilobelimab,IFX-1):是一種補體C5a抑制劑。C5a通過C5aR激活中性粒細胞,增加對內皮細胞的粘附,并通過生成氧化自由基、釋放顆粒酶和形成中性粒細胞胞外誘捕網誘發PG。韋洛利單抗能特異性結合C5a,使 C5a喪失結合受體的能力,從而阻斷其誘導的生物學功能,如中性粒細胞趨化、細胞內溶菌酶的釋放、炎性細胞因子水平上升等,抑制炎癥級聯反應和血小板凝集,從而發揮抗炎和抗凝的作用。在一項納入5例PG患者的Ⅱa期開放標簽臨床試驗中,每兩周給予800 mg韋洛利單抗治療,持續治療12周后2例皮損完全愈合,其余患者療效不佳。未見嚴重不良事件[6]。

2.3.7 利妥昔單抗(rituximab) 利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20的單克隆抗體,主要通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用和凋亡機制導致B細胞減少。DaCunha等[25]對1例PG患者應用利妥昔單抗單藥治療,該患者既往應用糖皮質激素、多種免疫抑制劑、IVIG、抗生素、英夫利昔單抗、阿達木單抗、阿普米司特均無效。給予該患者每周600 mg利妥昔單抗靜脈滴注,3個月后病情明顯改善,6個月后皮損完全愈合,繼續維持治療10個月未復發。但更多報告顯示利妥昔單抗可誘發PG,且流行病學調查顯示該藥與PG發病相關[26]。所以,一般不推薦該藥用于PG的治療。

2.3.8 維多珠單抗(vedolizumab) 維多珠單抗是一種抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體(IgG1κ亞類),適用于傳統治療或TNFα抑制劑療效不佳的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎及克羅恩病的成年患者。Groudan等[27]報道1例合并克羅恩病且英夫利昔單抗、阿達木單抗療效不佳的PG患者,于第 0、2、6 和 14 周靜脈注射300mg維多珠單抗,隨后每8周300 mg。兩次給藥后其腿部 PG 基本痊愈;四次給藥后其手術造口周圍、面部和腿部 PG 均不活躍。維持治療3年皮損未復發。亦有研究表明,使用維多珠單抗治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎可誘發PG。

2.4 JAK抑制劑 托法替布(tofacitinib)是國際首個獲批的JAK抑制劑,對JAK1、JAK2和JAK3均有抑制作用,主要抑制JAK 1/3二聚體介導的IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15、IL-21、IFN-α及IFN-γ等細胞因子下游信號的傳導。Orfaly等[28]介紹了10例既往系統用藥療效不佳的PG患者,其中8例患者皮損位于腿部,其余2例位于手術造口周圍,7例合并炎癥性腸病。這些患者托法替布用量大多為每天10 mg或11 mg,4例患者潰瘍完全愈合,其余6例臨床癥狀明顯改善。

巴瑞替尼 (Baricitinib)主要通過抑制JAK1/JAK2發揮作用。Scheinberg等[29]報告2例PG患者應用該藥治療。其中1例為有肺結核既往史及穩定期的IgA多發性骨髓瘤的71歲女性,每日應用4 mg巴瑞替尼,1周后無新發皮損,5周后潰瘍面愈合。另外1例為伴類風濕性關節炎的59歲女性,每日應用4 mg巴瑞替尼,3個月后潰瘍愈合。

蘆可替尼(Ruxolitinib)為JAK1/JAK2選擇性抑制劑,可下調JAK1介導的促炎細胞因子,調節JAK2相關促紅細胞生成及免疫細胞活化功能,還可通過抑制JAK-STAT通路調節下游細胞的增殖。主要用于治療骨髓纖維化等骨髓增殖性疾病。Nasifoglu等[30]報道了一例伴真性紅細胞增多癥和骨髓纖維化的61歲女性PG患者,既往應用潑尼松龍、硫唑嘌呤、環孢素、嗎替麥考酚酯、IVIG及阿那白滯素等均療效不佳,基因檢測顯示JAK2基因外顯子12突變,應用蘆可替尼10周后皮損基本愈合,繼續應用該藥4年,皮損持續愈合。

3 小結

PG的確切發病機制尚不十分清楚,亦無統一的治療規范。糖皮質激素、免疫抑制劑等傳統藥物僅對部分患者有效。針對發病過程中一些重要細胞因子及相關信號通路的生物制劑和小分子靶向藥逐漸應用于PG治療。生物制劑與傳統系統治療相比似乎具有更高的治療應答,已有越來越多的證據支持生物制劑,尤其TNF-α抑制劑,為該病的一線治療。既往JAK抑制劑用于傳統藥物和生物制劑無效的難治性PG患者亦取得了一定的療效。文獻中生物制劑和小分子靶向藥物治療PG的用法用量多數采用了其說明書中規定的其他適應癥的標準用法,其單獨應用或與其他藥物聯合應用治療PG的安全性、有效性、用法用量、用藥時間仍有待于進一步的探索。