子宮內(nèi)膜息肉宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素及模型預(yù)測(cè)

劉衛(wèi)莉,郝黎婷,王慧慧,封全靈

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 婦科,河南 鄭州 450000;2.河南省第二人民醫(yī)院 婦科,河南 鄭州 450000)

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyp,EP)是局部子宮內(nèi)膜過(guò)度增生形成的贅生物,易引發(fā)宮內(nèi)占位、陰道不規(guī)則出血等癥狀,影響子宮內(nèi)膜容受性,嚴(yán)重時(shí)可造成不孕,甚至引發(fā)內(nèi)膜癌變[1-2]。近年來(lái),EP發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高[3-4]。宮腔鏡切除術(shù)是目前臨床治療EP的主要手段,但由于宮腔鏡定位診刮易損傷子宮內(nèi)膜、息肉數(shù)目過(guò)多等因素影響,導(dǎo)致術(shù)后創(chuàng)面較大、出血量較多、宮腔粘連等,具有較高復(fù)發(fā)率,且再次治療對(duì)內(nèi)膜組織損傷程度更高,嚴(yán)重危害患者身心健康[5-7]。如何減少EP宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)情況,已成為臨床亟待解決的難題之一。既往多項(xiàng)研究顯示,產(chǎn)次、息肉數(shù)目、手術(shù)切除方式等是EP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素[8-9]。但目前關(guān)于EP宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床研究尚不多見(jiàn),基于此,本研究嘗試性探討EP宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素,并構(gòu)建模型分析其預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2021年9月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院接受宮腔鏡切除術(shù)治療的150例EP患者為研究對(duì)象。以術(shù)后1 a為觀察終點(diǎn),將出現(xiàn)復(fù)發(fā)的30例患者作為復(fù)發(fā)組,余120例患者納入未復(fù)發(fā)組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院經(jīng)宮腔鏡檢查確診EP,并接受宮腔鏡切除術(shù);(2)術(shù)后完成病理檢查;(3)術(shù)后1 a無(wú)備孕需求;(4)對(duì)本研究方案知情同意,自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前3個(gè)月內(nèi)感染新冠肺炎;(2)合并惡性腫瘤;(3)合并免疫性疾病;(4)合并精神、行為異常;(5)合并肝、心等重要器官功能不全;(6)合并凝血功能異常;(7)合并嚴(yán)重心腦血管病變;(8)喪失自主行為能力。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)20220418)。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集

經(jīng)查閱醫(yī)院電子病歷信息收集患者資料,包括年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、產(chǎn)次、病程、流產(chǎn)次數(shù)、息肉直徑、息肉數(shù)目、絕經(jīng)情況、子宮肌瘤、PCOS、宮內(nèi)節(jié)育器史、手術(shù)方式,術(shù)前血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睪酮(testosterone,T)、孕酮(progesterone,P)水平及術(shù)前子宮內(nèi)膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制因子-1(matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1,MMP-9/TIMP-1)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 α,HIF-1α)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF) mRNA表達(dá)水平。

1.2.2性激素水平檢測(cè)

抽取所有受檢者術(shù)前清晨空腹外周靜脈血3～5 mL,靜置至血液凝固,使用Avanti JXN-30智能型高效離心機(jī)(美國(guó)貝克曼連爾特有限公司),以半徑12 cm,轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1,于4 ℃條件下離心15 min,取上層清液,-70 ℃冷凍待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定血清E2、FSH、T、P水平,試劑盒均購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司,所有操作按試劑盒說(shuō)明嚴(yán)格實(shí)施。

1.2.3MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達(dá)水平檢測(cè)

采集兩組受檢者子宮內(nèi)膜組織約2 g,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法,用2-△△Ct法計(jì)算組織中MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達(dá)水平,并以U6作為內(nèi)參。

1.2.4復(fù)發(fā)評(píng)估

患者出現(xiàn)腹痛等異常癥狀,經(jīng)陰道超聲檢查提示子宮內(nèi)膜增厚≥8 mm(絕經(jīng)女性≥4 mm),行宮腔鏡檢查取病理組織,病理結(jié)果確診為EP,即可認(rèn)定為復(fù)發(fā)。

1.2.5質(zhì)量控制

資料收集人員均進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選研究對(duì)象,信息收集完之后,隨機(jī)抽取20%進(jìn)行核查,確認(rèn)無(wú)誤后以雙人錄入形式輸入臨床信息,以保障數(shù)據(jù)質(zhì)量及結(jié)果可靠性,錄入完成后再次進(jìn)行雙人核對(duì),并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

復(fù)發(fā)組患者的BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎占比、PCOS占比、宮腔鏡電切術(shù)占比及子宮內(nèi)膜組織MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達(dá)均高于未復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

2.2 EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

將EP患者宮腔鏡切除術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量,將表1中復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術(shù)、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF作為自變量繼續(xù)分析。結(jié)果顯示,BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術(shù)、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF均為EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型構(gòu)建

將BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術(shù)、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF引入R3.6.3軟件構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,得出各預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)值,相加得總分,與總分對(duì)應(yīng)預(yù)測(cè)概率即為術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型

2.4 預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型的驗(yàn)證

列線圖模型預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積(AUC)=0.918(95% CI:0.846～0.990),見(jiàn)圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)=7.682,P=0.315,且預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線斜率接近于1,見(jiàn)圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線

2.5 預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型的臨床獲益分析

繪制DCA曲線評(píng)價(jià)列線圖模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效用,可見(jiàn)該模型具有明顯的正向凈收益,在預(yù)測(cè)EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有良好的臨床效用,見(jiàn)圖4。

圖4 列線圖模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的DCA曲線

3 討論

本研究logistic多因素分析結(jié)果顯示,BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術(shù)、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF是EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MMP-9、TIMP-1為細(xì)胞外基質(zhì)代謝中的主要酶系,可維持代謝平衡,MMP-9可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附作用,參與細(xì)胞外基質(zhì)降解、重塑等過(guò)程,亦可減少纖維沉積,刺激基底層細(xì)胞修復(fù),促進(jìn)新血管生成,而TIMP-1屬M(fèi)MP-9內(nèi)源性、特異性抑制物,其水平升高可削弱MMP-9蛋白活性,抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解,促進(jìn)細(xì)胞增殖,因此,其比值升高,可提示內(nèi)膜局部細(xì)胞存在快速增殖,可促進(jìn)EP復(fù)發(fā)[10-11]。EP發(fā)生、進(jìn)展有雌激素依賴(lài)性,HIF-1α具有轉(zhuǎn)錄活性,屬機(jī)體耐受缺氧環(huán)境的重要因子,可參與雌激素合成、新血管生成、無(wú)氧代謝、細(xì)胞能量代謝等過(guò)程,亦可調(diào)節(jié)炎癥因子水平,與EP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[12]。HIF-1α高表達(dá)患者復(fù)發(fā)率高,與凌玲等[13]研究結(jié)果相似。究其原因,可能是高水平HIF-1α促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)及雌激素生成,為EP復(fù)發(fā)創(chuàng)造了有利條件[14]。EP由子宮內(nèi)膜間質(zhì)、血管及腺體組成,PDGF屬機(jī)體趨化因子、促有絲分裂劑,亦是重要血管新生調(diào)節(jié)因子,可結(jié)合酪氨酸激酶受體,促進(jìn)內(nèi)膜中間質(zhì)、內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,并阻滯其凋亡,進(jìn)而促進(jìn)結(jié)締組織間質(zhì)及血管生成,導(dǎo)致EP復(fù)發(fā)[15]。

接受宮腔鏡電切術(shù)患者復(fù)發(fā)率為60.00%,推測(cè)原因可能是,宮腔鏡電切術(shù)定位準(zhǔn)確、視野清晰、損傷較小,是多數(shù)患者首選,但由于電切術(shù)僅對(duì)息肉進(jìn)行物理壞死,未清除深層病灶,導(dǎo)致根部殘留,當(dāng)再次受雌激素、炎癥等刺激時(shí),易復(fù)發(fā)[16-17]。曾薇薇等[18]研究指出,肥胖等是EP術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,與本研究結(jié)果相似。BMI是衡量人體胖瘦程度的國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn),脂肪組織過(guò)多時(shí),可增加轉(zhuǎn)化途徑,促進(jìn)雌激素生成及儲(chǔ)存,亦可引發(fā)胰島素抵抗,增加雌激素、胰島素對(duì)局部?jī)?nèi)膜的刺激,提高EP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19]。多數(shù)患者流產(chǎn)后需接受刮宮術(shù)治療,而刮宮術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜存在較大面積不可逆機(jī)械損傷,可導(dǎo)致局部?jī)?nèi)膜反應(yīng)性增生、內(nèi)膜厚度異常改變,另一方面,若刮宮術(shù)后發(fā)生宮腔感染,炎癥反應(yīng)亦可刺激內(nèi)膜,促進(jìn)EP復(fù)發(fā)[20]。息肉數(shù)目越多,切除過(guò)程造成的創(chuàng)面越多,術(shù)后炎癥及應(yīng)激反應(yīng)對(duì)內(nèi)膜的刺激越大,此外,術(shù)后息肉根部殘留的可能性也越大,易復(fù)發(fā)[21]。當(dāng)合并子宮內(nèi)膜炎時(shí),長(zhǎng)期炎癥微環(huán)境可引發(fā)內(nèi)膜局部結(jié)締組織及血管增生,導(dǎo)致EP復(fù)發(fā)[22]。顧晨曦等[23]研究顯示,EP發(fā)生、進(jìn)展可能與局部慢性炎癥刺激、免疫系統(tǒng)失調(diào)、氧化應(yīng)激等因素相關(guān),可為本研究結(jié)果提供依據(jù)。雌激素是臨床公認(rèn)EP形成的危險(xiǎn)因素,PCOS多伴有高雄激素血癥,雄激素與脂肪發(fā)生反應(yīng),轉(zhuǎn)化為雌激素,形成高雌激素環(huán)境,內(nèi)膜雌激素受體失衡,且缺乏孕激素拮抗,可引起局部細(xì)胞增生,增加EP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]。

本研究進(jìn)一步構(gòu)建術(shù)后復(fù)發(fā)情況預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示,列線圖模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積為0.918,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)為7.682,P=0.315,校準(zhǔn)曲線斜率接近1,且DCA曲線顯示該模型具有明顯的正向凈收益,提示該模型對(duì)預(yù)測(cè)EP術(shù)后復(fù)發(fā)具有良好的預(yù)測(cè)能力及臨床效用。建議臨床重視EP切除患者上述風(fēng)險(xiǎn)因素情況,有助于早期識(shí)別EP術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群,預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)情況。

4 結(jié)論

BMI、流產(chǎn)次數(shù)、息肉數(shù)目、子宮內(nèi)膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術(shù)及子宮內(nèi)膜組織MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF表達(dá)是EP患者宮腔鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,基于上述因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好預(yù)測(cè)能力及臨床效用,可為臨床評(píng)估EP復(fù)發(fā)提供參考。