沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦治療射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭療效及對(duì)心血管事件的影響*

王方園,郭婉婉,李亞茹

(南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,南陽(yáng) 473000)

射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure patients with reduced ejection fraction,HFrEF)是臨床常見心力衰竭類型,其臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)顯著下降,心排血量降低,可進(jìn)一步加劇心力衰竭癥狀,影響患者身體健康,且隨著我國(guó)人口老齡化的加重,其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[1-3]。臨床主要給予擴(kuò)血管、限鹽、強(qiáng)心、利尿等治療,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效擴(kuò)張血管,抑制腦啡肽酶,促進(jìn)尿鈉排泄,緩解心力衰竭癥狀,但對(duì)部分患者效果欠佳[4-5]。托伐普坦是一種新型利尿藥,可通過(guò)糾正電解質(zhì)紊亂,減少腎集合管對(duì)水的重吸收,改善臨床癥狀[6-7]。臨床已將沙庫(kù)巴曲纈沙坦、托伐普坦應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療中,并取得滿意效果。但目前筆者尚未見兩者聯(lián)合在HFrEF中的應(yīng)用研究[8-9]。基于此,本研究采用對(duì)照實(shí)驗(yàn)原則,旨在分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦治療HFrEF的效果。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院2017年9月—2022年1月收治的HFrEF患者400例。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];②均經(jīng)心電圖、胸部X線等檢查確診為慢性心力衰竭,且左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;③年齡>18歲;④有慢性心力衰竭病史,且病程>3個(gè)月;⑤美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)在Ⅱ級(jí);⑥依從性良好;⑦無(wú)溝通認(rèn)知障礙。經(jīng)倫理審查委員會(huì)審核批準(zhǔn),審批號(hào)為:201709201。均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)本研究藥物過(guò)敏;②急性失代償期;③肝、腎功能不全;④重度感染者;⑤伴有心臟瓣膜病、冠心病、心包積液等其他心臟疾病;⑥合并惡性腫瘤;⑦低容量性低鈉血癥。

1.3分組 根據(jù)就診順序預(yù)先設(shè)置1～400個(gè)編號(hào),后將所有編號(hào)導(dǎo)入隨機(jī)數(shù)字表中,設(shè)置1：1比例,隨機(jī)生成2組,對(duì)應(yīng)就診序號(hào)患者入院就診時(shí),征得患者同意后自動(dòng)納入分組,并給予對(duì)應(yīng)方案治療。

1.4治療方法 均給予限鹽限水、控制血壓血糖、適當(dāng)休息、合理運(yùn)動(dòng)、控制感染、吸氧等對(duì)癥治療,同時(shí)給予利尿劑、米力農(nóng)、地高辛、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物。

1.4.1對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Stein AG,批準(zhǔn)文號(hào):H20170344)治療,口服,首次給予50 mg,每天2次,后根據(jù)患者耐受度逐漸增加劑量,每2周增加50 mg,每天2次。

1.4.2聯(lián)合組 在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20110116)口服治療,每次15 mg,每天1次。兩組均治療1個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定,顯效:心衰癥狀明顯好轉(zhuǎn),NYHA分級(jí)較治療前改善2級(jí);有效:心衰癥狀有所好轉(zhuǎn),NYHA分級(jí)較治療前改善1級(jí);無(wú)效:心衰癥狀、NYHA分級(jí)無(wú)明顯變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.5.2超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 采用彩色超聲診斷儀(飛利浦公司,型號(hào):IE33型)檢測(cè)兩組治療前、治療1周后(治療后)LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)。

1.5.3. 心肌損傷指標(biāo)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子 于兩組治療前后抽取晨起空腹靜脈血3 mL,37 ℃加溫促凝,離心(半徑8 cm,轉(zhuǎn)速3 500 r·min-1,時(shí)間15 min)取上層血清,以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)高敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-CTnT),以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)、腎素活性(plasma renin activity,PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子-15(growth diffrentiation factor -15,GDF-15)。hs-CTnT、GDF-15檢測(cè)試劑盒分別來(lái)自武漢明德生物科技股份有限公司、上海酶聯(lián)生物,BNP、ADH檢測(cè)試劑盒分別來(lái)自武漢賽培生物、北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司,PRA、AngⅡ檢測(cè)試劑盒分別來(lái)自上海江萊生物科技有限公司、北京科博進(jìn)生物技術(shù)有限公司。

1.5.4尿量 比較兩組治療前后24 h尿量。

1.5.5心血管事件及不良反應(yīng) 比較兩組口渴/口干、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率;治療后隨訪6個(gè)月,比較兩組心衰再住院率、非致死性心梗發(fā)生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率。

2 結(jié)果

2.1一般資料 對(duì)照組、聯(lián)合組,各200例。兩組性別、病程、身體質(zhì)量指數(shù)、年齡、NYHA分級(jí)等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2療效 聯(lián)合組總有效率為94.50%(189/200),高于對(duì)照組的86.00%(172/200)(P<0.05),見表2。

表2 兩組療效比較

2.3超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 兩組治療后LVEF均高于治療前,且聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.01);兩組治療后LVEDD、LVESD均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

2.4心肌損傷指標(biāo) 治療后兩組BNP、hs-CTnT、GDF-15均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.01),見表4。

表4 兩組心肌損傷指標(biāo)比較

2.5尿量、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、血鈉 治療后兩組尿量、血鈉均高于治療前,且聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05);治療后兩組ADH、PRA、AngⅡ均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組尿量、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、血鈉比較

2.6心血管事件 隨訪6個(gè)月,對(duì)照組失訪2例,聯(lián)合組失訪3例。聯(lián)合組心衰再住院率、非致死性心梗發(fā)生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組心血管事件比較

2.7安全性 聯(lián)合組出現(xiàn)口渴/口干6例,便秘8例;對(duì)照組出現(xiàn)口渴/口干3例,便秘7例。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率7.00%(14/200)與對(duì)照組5.00%(10/200)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.709,P=0.400)。

3 討論

HFrEF主要由心肌細(xì)胞缺血、再灌注損傷引發(fā)的心功能下降所致,心室重構(gòu)、心輸出量降低、外周阻力增加是其主要病理特點(diǎn),臨床治則以強(qiáng)心、擴(kuò)血管、利尿?yàn)橹鱗12]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)抑制腦啡肽酶,提升肽類物質(zhì)水平,對(duì)抗因腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活引發(fā)的水鈉潴留、血管收縮、病理性心肌重構(gòu),從而有效改善患者心功能,促進(jìn)病情恢復(fù)[13]。但HFrEF心衰癥狀更為嚴(yán)重,李建華等[14]研究結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)部分患者療效欠佳,需與其他藥物聯(lián)合使用。托伐普坦近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于心力衰竭患者的臨床治療中,并取得較好效果。劉美林等[15]采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普,可有效改善慢性心力衰竭患者的心功能。基于此,本研究創(chuàng)新性探討兩種藥物聯(lián)合治療HFrEF的效果。本研究結(jié)果顯示,托伐普坦聯(lián)合治療可有效改善患者心功能,促進(jìn)排尿,提升治療效果。其原因可能在于:當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)心房牽張感受器敏感性下降,以致無(wú)法有效調(diào)節(jié)精氨酸加壓素的釋放,導(dǎo)致精氨酸加壓素水平異常升高,從而抑制游離水的清除,引發(fā)嚴(yán)重水潴留,加重心臟負(fù)荷,引發(fā)心衰癥狀。托伐普坦則可促進(jìn)游離水的清除,降低尿液滲透壓,從而有效上調(diào)血鈉水平,糾正電解質(zhì)紊亂,促進(jìn)機(jī)體排尿,發(fā)揮抗心衰的作用[16-17]。此外,本研究結(jié)果還顯示治療后研究組血鈉水平升高,表明托伐普坦糾正心衰癥狀時(shí)不會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化,這也是血管加壓素拮抗劑治療的優(yōu)勢(shì)所在。

此外,心肌損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)與HFrEF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。研究指出,心肌受損時(shí)hs-CTnT、GDF-15水平異常升高,其水平越高,表示病情程度越重[19-20]。另有研究指出,心肌損傷發(fā)生后,ADH、PRA、AngⅡ等神經(jīng)內(nèi)分泌因子被激活,其水平異常升高會(huì)促進(jìn)心室重塑,加劇心肌損傷,加重臨床癥狀[21]。本研究結(jié)果顯示,采用托伐普坦聯(lián)合治療后上述指標(biāo)水平均得到有效改善,可能在于:心力衰竭時(shí)V1a受體增多,可造成心肌肥厚,引發(fā)心室重構(gòu),托伐普坦則可通過(guò)拮抗精氨酸加壓素與V1a受體的結(jié)合,減輕心肌肥厚,抑制心室重構(gòu),改善心功能;其還可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活,有效減輕心肌損傷。因此,托伐普坦聯(lián)合治療更有利于減輕心肌損傷,糾正神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。此外,本研究結(jié)果還顯示,托伐普坦聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且治療后隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn),托伐普坦聯(lián)合治療也不會(huì)增加心衰再住院率、非致死性心梗發(fā)生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率,提示聯(lián)合治療效果顯著且安全性高。值得注意的是,本研究發(fā)現(xiàn)兩藥合用改善了患者心功能,但隨訪6個(gè)月未見兩組心血管事件發(fā)生率有明顯差異,其原因除可能與隨訪時(shí)間、病例數(shù)有關(guān)外,還可能是HFrEF患者常伴有其他基礎(chǔ)疾病,影響了預(yù)后情況,下一步仍需加強(qiáng)質(zhì)量控制,進(jìn)一步探討。

綜上所述,沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦治療HFrEF效果顯著,可有效減輕心肌損傷,促進(jìn)排尿,改善患者心功能,且不會(huì)增加心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。