基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化技術(shù)的抗栓治療危險(xiǎn)因素分析*

許麗麗,李舒悅,王麗曼,陳艷,戴夢(mèng)飛,徐航,葛衛(wèi)紅

(1.中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008;2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院,南京 210009)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是世界上主要的死亡原因,2008年全球死于CVD的人數(shù)約為1 730萬(wàn),約占總死亡人數(shù)的30%;到2030年,全球CVD死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將增至2 340萬(wàn),占總死亡人數(shù)的35%[1]。我國(guó)CVD死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的40%,是造成人口死亡或過(guò)早死亡的主要原因[2]。抗栓治療(本文僅研究抗血小板治療和抗凝治療)作為CVD的重要防治手段已在臨床上廣泛應(yīng)用[3]。但是,抗栓治療是一把“雙刃劍”,它在防治CVD的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加[4]。因此,探究抗栓治療的危險(xiǎn)因素,把握血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)平衡對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。

近年來(lái),國(guó)內(nèi)外有大量研究對(duì)抗栓治療中抗凝和抗血小板相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索。本文通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的研究方法對(duì)抗栓治療相關(guān)預(yù)后危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索,并進(jìn)行科學(xué)的總結(jié)分析,以了解影響抗栓藥物引起出血或血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀,為制定規(guī)范化診療程序、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和全程風(fēng)險(xiǎn)管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù))核心期刊和學(xué)位論文以及英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Web of science、MEDLINE),按主題詞“抗凝藥物/新型口服抗凝藥/直接口服抗凝藥/抗血小板藥物/華法林/肝素/阿司匹林/氯吡格雷/替格瑞洛/利伐沙班/達(dá)比加群酯”和關(guān)鍵詞“影響因素/出血風(fēng)險(xiǎn)/血栓風(fēng)險(xiǎn)”以及其英文進(jìn)行檢索。統(tǒng)計(jì)2011年1月至2021年11月中各研究文獻(xiàn)中提到的抗栓藥物的影響因素以及發(fā)生抗栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。

1.2文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象:因各種原因需要進(jìn)行抗凝治療或抗血小板治療的患者;②研究?jī)?nèi)容:抗栓藥物治療預(yù)后的影響因素或出血、血栓的預(yù)測(cè)指標(biāo)或高危因素;③文獻(xiàn)類型:論著;④研究方法:觀察性研究。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②與本研究主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn);③通過(guò)各種途徑未能獲得原文的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件后去除重復(fù)文獻(xiàn),根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)題目、關(guān)鍵詞與摘要逐一進(jìn)行篩選。如有疑問(wèn)由作者和第二名研究者共同閱讀全文再做決定,若意見(jiàn)不同則由第三名研究者閱讀全文后做出最后決定。對(duì)最終納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1.4文獻(xiàn)分析方法 應(yīng)用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù),統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)基本情況(第一作者、作者單位、期刊來(lái)源、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型)和文獻(xiàn)主要內(nèi)容(研究對(duì)象、研究方法、樣本量、研究結(jié)果)等。使用Excel 2019對(duì)文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國(guó)家、研究方法、樣本數(shù)量以及危險(xiǎn)因素的地區(qū)差別進(jìn)行分析,使用VOSviewer軟件對(duì)3類藥物的抗栓治療危險(xiǎn)因素進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)中、英文文獻(xiàn)1 535篇,經(jīng)篩選剔除重復(fù)文獻(xiàn)、無(wú)關(guān)文獻(xiàn)、案例報(bào)道等文章后剩余595篇,其中中文文獻(xiàn)263篇,英文文獻(xiàn)332篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間 從總體來(lái)看,2011年后年文獻(xiàn)總數(shù)量呈上升趨勢(shì),2015年達(dá)到高峰73篇,2016年小幅回落至66篇,2017年增加至72篇后年文獻(xiàn)總數(shù)量連續(xù)3年下降至2019年的55篇,2020年小幅提高至58篇后2021年下降至42篇,見(jiàn)圖2。其中,英文文獻(xiàn)數(shù)量變化趨勢(shì)與文獻(xiàn)總數(shù)量變化趨勢(shì)相似;中文文獻(xiàn)數(shù)量在2011—2014維持較低水平,2015年顯著增長(zhǎng)后發(fā)文量維持在每年約30篇。從研究的藥物類型來(lái)看,研究抗血小板藥物、華法林和新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOACs)治療危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)占比近十年分別處于下降、穩(wěn)定和上升趨勢(shì),見(jiàn)圖3。

圖2 抗栓治療危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)數(shù)量變化趨勢(shì)

圖3 3類抗栓治療危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)占比變化趨勢(shì)

2.3英文文獻(xiàn)發(fā)表國(guó)家 納入的332篇英文文獻(xiàn)分別來(lái)自18個(gè)不同國(guó)家,對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表量前10的國(guó)家進(jìn)行排序,以顯示抗栓危險(xiǎn)因素在全球分布情況見(jiàn)圖4。排名前三的國(guó)家分別為美國(guó)(75篇,占22.6%)、中國(guó)(69篇,占20.8%)和日本(42篇,占12.7%),這表明我國(guó)在抗栓危險(xiǎn)因素研究方面的論文產(chǎn)出較高。

圖4 抗栓治療危險(xiǎn)因素英文文獻(xiàn)前10國(guó)家的年發(fā)文量

2.4文獻(xiàn)研究方法 納入的595篇文獻(xiàn)按照研究方法可分為前瞻性隊(duì)列研究(25.9%)、回顧性隊(duì)列研究(25.4%)、病例對(duì)照研究(17.3%)以及橫斷面研究(31.4%)。中文文獻(xiàn)多采用橫斷面研究(31.9%)和前瞻性隊(duì)列研究(30.8%);英文文獻(xiàn)以回顧性隊(duì)列研究(31.6%)以及橫斷面研究(31.0%)為主,見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)研究方法

2.5文獻(xiàn)樣本量 對(duì)原始研究文獻(xiàn)的樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),100例及以下的占14.5%,101～500例的最多,占49.6%,501～1 000例以及1 000例以上的分別占15.6%、20.3%,見(jiàn)表2。

表2 文獻(xiàn)樣本量

2.6危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)分析

2.6.1詞頻統(tǒng)計(jì) 全文閱讀納入的595篇文獻(xiàn),將P<0.05的影響因素定義為危險(xiǎn)因素,對(duì)相同意義的詞匯進(jìn)行合并后統(tǒng)計(jì)每個(gè)危險(xiǎn)因素的詞頻。將詞頻≥10的危險(xiǎn)因素詞匯定義為高頻詞匯,共25個(gè),見(jiàn)表3。

表3 抗栓治療危險(xiǎn)因素高頻詞匯頻次

2.6.2可視化分析 為了更準(zhǔn)確地闡述3類抗栓藥物各自的危險(xiǎn)因素,根據(jù)原文獻(xiàn)內(nèi)容將所有危險(xiǎn)因素分為3類:影響抗血小板藥物、華法林和NOACs治療的危險(xiǎn)因素。對(duì)分類后頻次≥5的危險(xiǎn)因素進(jìn)行可視化分析,節(jié)點(diǎn)大小表示各危險(xiǎn)因素出現(xiàn)的頻次,線條的粗細(xì)表示兩節(jié)點(diǎn)共同出現(xiàn)的頻率(見(jiàn)圖5-7)。影響抗血小板藥物的危險(xiǎn)因素出現(xiàn)頻次前5位分別是年齡、雙聯(lián)抗血小板、糖尿病、性別以及胃腸道疾病史或出血史;影響華法林的危險(xiǎn)因素出現(xiàn)頻次前5位分別是INR的控制情況、年齡、依從性、中風(fēng)以及合并抗血小板或溶栓藥物;影響NOACs的危險(xiǎn)因素出現(xiàn)頻次前5位分別是年齡、聯(lián)用抗血小板藥物、出血史、腎功能和依從性。

圖5 影響抗血小板藥物治療危險(xiǎn)因素的網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖6 影響華法林治療危險(xiǎn)因素的網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖7 影響NOACs治療危險(xiǎn)因素的網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.6.3地區(qū)分層分析 為了比較亞洲和其他地區(qū)抗栓危險(xiǎn)因素出現(xiàn)頻次的差異,分別對(duì)影響抗血小板藥物、華法林和NOACs治療的出現(xiàn)頻次前5位的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較。考慮到納入了中文文獻(xiàn),因此比較危險(xiǎn)因素出現(xiàn)頻次與相應(yīng)地區(qū)發(fā)文總數(shù)的百分比。在影響抗血小板藥物治療的主要危險(xiǎn)因素中,年齡、胃腸道疾病和出血史亞洲報(bào)道較多,其他因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖8);在影響華法林治療的主要危險(xiǎn)因素中,年齡及依從性主要由亞洲地區(qū)報(bào)道,中風(fēng)、抗血小板藥和溶栓藥報(bào)道較少(圖9);在影響NOACs治療的主要危險(xiǎn)因素中,年齡和依從性亞洲報(bào)道較多,其他因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖10)。

圖8 按地區(qū)分層的影響抗血小板藥物治療的主要危險(xiǎn)因素

圖9 按地區(qū)分層的影響華法林治療的主要危險(xiǎn)因素

圖10 按地區(qū)分層的影響NOACs治療的主要危險(xiǎn)因素

3 討論

如何平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)是抗栓治療需要解決的首要問(wèn)題,因此抗栓治療前根據(jù)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要[5]。本研究從多方面分析了近10年國(guó)內(nèi)外抗栓治療的危險(xiǎn)因素。從文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間來(lái)看,2011—2021年抗栓治療危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)總體數(shù)量較多,且英文文獻(xiàn)中我國(guó)排名第二,提示近十年國(guó)內(nèi)外抗栓治療危險(xiǎn)因素均為研究熱點(diǎn)。雖然近5年文獻(xiàn)數(shù)量有所下降,但研究影響NOACs治療危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)占比卻穩(wěn)步增長(zhǎng)。NOACs與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林比較,具有療效更好、出血風(fēng)險(xiǎn)小、使用更方便等優(yōu)勢(shì),自2008年上市以來(lái)就受到廣泛關(guān)注,研究量逐年增加[6]。以房顫治療為例,從最初使用的抗血小板藥物到華法林再到NOACs,反映了抗栓藥物的使用隨著新型藥物的上市和臨床研究的開(kāi)展也在不斷更新[7]。

從文獻(xiàn)研究方法來(lái)看,一半以上的文獻(xiàn)采用隊(duì)列研究,與病例對(duì)照研究以及橫斷面研究比較,其方法設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、人力物力的消耗量更大,得出的結(jié)論更為可靠,因此文獻(xiàn)質(zhì)量更高。本文納入的大部分研究樣本量較小,64.1%的文獻(xiàn)樣本量在500例以下,大樣本(樣本量超過(guò)1 000例)研究?jī)H占所有研究的20.3%,提示未來(lái)還需要進(jìn)行更多關(guān)于抗栓治療危險(xiǎn)因素的大規(guī)模流行病學(xué)研究。

對(duì)抗栓治療的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步歸類發(fā)現(xiàn),3類抗栓藥物治療的共同危險(xiǎn)因素為:年齡、性別、腎功能、抗栓藥物的聯(lián)用、出血史、冠心病和吸煙。抗血小板藥物和華法林共同的危險(xiǎn)因素為:身體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、肝功能與飲酒。以上危險(xiǎn)因素與以往相關(guān)研究得出的結(jié)果基本一致[8-10]。對(duì)于華法林和NOACs這兩類抗凝藥物,依從性是共同的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外研究均表明患者抗栓治療的依從性越高,相關(guān)血栓或出血并發(fā)癥的發(fā)生率越低[11-12]。不同的抗栓藥物的危險(xiǎn)因素也有其自身特點(diǎn)。對(duì)于抗血小板藥物,細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)2C19基因多態(tài)性、非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)、胃腸道疾病史、幽門螺桿菌感染、血小板計(jì)數(shù)需要特別關(guān)注。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物之一,其臨床療效存在明顯的個(gè)體差異,主要表現(xiàn)在部分患者接受抗血小板藥物后,實(shí)驗(yàn)室檢查血小板功能未被抑制,仍有可能發(fā)生心血管血栓事件,臨床上稱為氯吡格雷抵抗[13-14]。指南和臨床研究均指出CYP2C19弱代謝對(duì)氯吡格雷抵抗有明確影響[15]。抗血小板藥物的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較高,尤其是合并消化道出血史或病史以及幽門螺桿菌感染的患者[16-17]。以上提示藥師需了解患者相關(guān)病史以及監(jiān)測(cè)CYP2C19基因型和血小板計(jì)數(shù),對(duì)抗血小板藥物的使用作出相應(yīng)調(diào)整。華法林需被特殊關(guān)注的危險(xiǎn)因素有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (international normalized ratio,INR)、CYP2C9/維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1,VKORC1)基因多態(tài)性、心力衰竭、高血壓和癌癥。基因多態(tài)性是影響華法林藥效的重要因素,CYP2C9、VKORC1等多個(gè)基因位點(diǎn)的突變與華法林的作用已得到確認(rèn)[18]。此外,藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注合并心衰、高血壓和癌癥的華法林治療患者。但是,不論影響華法林治療的危險(xiǎn)因素如何復(fù)雜,將INR水平控制在合理范圍內(nèi)是華法林治療的根本[19]。與抗血小板藥、華法林比較,NOACs沒(méi)有額外的危險(xiǎn)因素,反映出NOACs治療的優(yōu)越性。

進(jìn)一步的地區(qū)分層顯示,亞洲地區(qū)對(duì)于抗血小板藥物危險(xiǎn)因素中胃腸道出血或疾病史的報(bào)道是其他地區(qū)的2倍,這可能與亞洲人群幽門螺桿菌感染的高發(fā)性和遺傳差異有關(guān)[20]。因此,藥師需特別關(guān)注此類高危人群,防止抗血小板藥物引起胃腸道出血的發(fā)生。抗栓藥物依從性與患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)均有關(guān),對(duì)患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生極大影響[21-22]。本研究顯示對(duì)于亞洲地區(qū)抗凝藥物華法林、NOACs的依從性報(bào)道比例較大,華法林和NOACs依從性的報(bào)道分別是其他地區(qū)的5倍和11倍以上,而抗血小板藥物依從性的報(bào)道較少。國(guó)外研究顯示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的深靜脈血栓患者華法林的依從率達(dá)65.9%[22],而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查則表明服用華法林的患者能做到按時(shí)服藥、按劑量服藥和定期復(fù)查只占22.8%[23]。對(duì)影響抗凝依從性的因素進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),患者的文化程度、對(duì)抗凝知識(shí)的了解程度以及是否接受了藥師的抗凝宣教,是主要的影響因素。藥師需進(jìn)一步加強(qiáng)藥學(xué)服務(wù),規(guī)范抗凝藥物用藥監(jiān)測(cè)的同時(shí)加強(qiáng)用藥宣教,并對(duì)宣教效果進(jìn)行跟蹤考察,保證患者真正掌握抗凝相關(guān)知識(shí),從而提高患者的依從性,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本文基于國(guó)內(nèi)外主要大型數(shù)據(jù)庫(kù),利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)抗栓治療危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析,探討抗栓治療危險(xiǎn)因素中關(guān)注度較高的因素,并對(duì)亞洲地區(qū)與其他地區(qū)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行對(duì)比,使研究者更系統(tǒng)性地了解當(dāng)前國(guó)內(nèi)外抗栓治療危險(xiǎn)因素的研究方向和地域差異。未來(lái)應(yīng)在對(duì)現(xiàn)有危險(xiǎn)因素研究的基礎(chǔ)上構(gòu)建抗栓治療高危患者風(fēng)險(xiǎn)分層模型,針對(duì)患者個(gè)體的情況制定合理的抗栓策略,降低抗栓治療風(fēng)險(xiǎn)。