基于18F-FDG PET及主觀認(rèn)知下降問卷-9診斷主觀認(rèn)知下降

畢 晟,閆少珍,齊志剛,馬 杰,楊宏偉,韓 瓔,盧 潔*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學(xué)科,4.神經(jīng)內(nèi)科,北京 100053;2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100053;3.神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人最常見癡呆類型(50%～75%),我國AD患者已超1 000萬[1-2],目前尚無有效治療手段。2018年美國國家衰老研究所-AD學(xué)會(huì)提出AD連續(xù)疾病譜,包括β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)陽性—SCD—MCI—AD輕度癡呆—AD中度癡呆—AD重度癡呆共6個(gè)階段[3-6]。主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline,SCD)是AD臨床前階段,亦為AD高危人群,表現(xiàn)為主訴記憶力下降但認(rèn)知功能整體正常或下降程度未達(dá)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床主要根據(jù)癥狀及時(shí)間、年齡等診斷SCD,具有較強(qiáng)主觀性。SCD問卷-9(9-item SCD questionnaire,SCD-Q9)可根據(jù)患者主訴對(duì)SCD進(jìn)行早期篩查[7]。18F-FDG PET顯像可反映腦內(nèi)神經(jīng)元功能,已廣泛用于早期診斷AD及評(píng)估疾病進(jìn)展[3,8-10]。本研究觀察基于18F-FDG PET及SCD-Q9診斷SCD的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年11月—2021年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院50例SCD患者(SCD組),男15例、女35例,年齡51～79歲、平均(65.0±5.0)歲,均為右利手;SCD-Q9 3.0～8.5分,平均(5.65±1.43)分。納入標(biāo)準(zhǔn)[11]:①自我感覺持續(xù)認(rèn)知功能下降,且與急性事件無關(guān);②校正年齡、性別和受教育程度后,簡易精神狀況檢查(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評(píng)分均處于正常范圍內(nèi);③臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating,CDR)評(píng)分為0;④不符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn);⑤既往無精神或神經(jīng)病史。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重癡呆疾病;②引起腦功能障礙的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如抑郁焦慮、腦腫瘤、帕金森病、代謝性腦病、腦炎、多發(fā)性硬化、癲癇、腦外傷、正常顱壓腦積水等;③引起認(rèn)知障礙的其他系統(tǒng)性疾病,如肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重貧血、葉酸和維生素B12缺乏、特殊感染(如梅毒)、酒精及藥物濫用等;④急性認(rèn)知障礙。以同期49名性別、年齡與SCD組相匹配的健康志愿者為對(duì)照組,男18名、女31名,年齡54～79歲、平均(65.0±6.0)歲,均為右利手;SCD-Q9 0～5.5分,平均(3.51±2.24)分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(臨研審[2023]44),受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前囑受試者空腹至少6 h,控制其空腹血糖<8.4 mmol/L。經(jīng)靜脈注射18F-FDG 222～370 MBq后,囑受試者于安靜、暗光環(huán)境中休息40～60 min。采用GE Signa一體化飛行時(shí)間(time of flight,TOF)-PET/MR儀,19通道頭頸聯(lián)合線圈行仰臥位頭顱掃描,參數(shù):T1WI,TR 3 545 ms,TE 24 ms,層厚3.0 mm,層間距1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;T2WI,TR 6 278 ms,TE 102 ms,層厚3.0 mm,層間距1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列,TR 11 000 ms,TE 145 ms,層厚3.0 mm,層間距 1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;采集PET圖像10 min,FOV 350 mm×350 mm,矩陣192×192,層厚2.78 mm,基于MRI進(jìn)行衰減校正序列校正;采用有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximization,OSEM)重建圖像,設(shè)定迭代次數(shù) 8,有效子集數(shù)32,高斯濾波半峰全寬3 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用Matlab19b和SPM12將PET圖像DICOM文件轉(zhuǎn)換為NIFTI格式并進(jìn)行部分容積校正。以SPM12將PET圖像標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間,以8 mm半高寬對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行平滑處理。對(duì)2組PET圖像進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn),以腦橋?yàn)閰⒖紖^(qū),計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值(standard uptake value ratio,SUVR);行高斯隨機(jī)場(chǎng)(Gaussian random field,GRF)校正,以體素水平P<0.01、團(tuán)簇水平P<0.05、團(tuán)簇>100個(gè)體素為閾值,獲得差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的像素點(diǎn)空間坐標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料,組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 SCD組SCD-Q9評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.001),見表1。

表1 SCD患者與健康人一般資料比較

2.218F-FDG PET SUVR 基于體素全腦分析結(jié)果顯示,SCD組與對(duì)照組灰質(zhì)體積無明顯差異(P均>0.05)。相比對(duì)照組,SCD組左內(nèi)側(cè)額上回及右側(cè)額上回SUVR顯著減低而左側(cè)距狀回SUVR顯著升高(GRF校正,體素水平P均<0.01,團(tuán)簇水平P均<0.05)。見表2和圖1。

圖1 18F-FDG PET SUVR體素分析圖 SCD組左內(nèi)側(cè)額上回、右側(cè)額上回(藍(lán)色)SUVR減低,左側(cè)距狀回SUVR(紅色)增加(色帶表示t值)

表2 SCD患者與健康人腦18F-FDG PET SUVR比較

2.3 ROC曲線 以左內(nèi)側(cè)額上回SUVR診斷SCD的敏感度、特異度及AUC分別為62.00%、71.40%及0.650,右側(cè)額上回SUVR分別為56.00%、71.40%及0.630,左內(nèi)側(cè)額上回+右側(cè)額上回SUVR聯(lián)合為54.00%、77.60%及0.660,而以左內(nèi)側(cè)額上回+右側(cè)額上回SUVR聯(lián)合SCD-Q9診斷SCD的敏感度、特異度及AUC分別為86.00%、75.50%及0.840,后者AUC顯著高于前三者(P均<0.05)。見圖2。

圖2 以18F-FDG PET SUVR減低腦區(qū)及SCD-Q9診斷SCD的ROC曲線

3 討論

本研究基于18F-FDG PET全腦體素分析觀察SCD患者腦葡萄糖代謝特征及其診斷價(jià)值,發(fā)現(xiàn)SCD患者左內(nèi)側(cè)額上回和右側(cè)額上回葡萄糖代謝減低,提示其可能存在大腦功能失調(diào)或神經(jīng)退行性變化而致主觀認(rèn)知減退。

18F-FDG PET在識(shí)別 AD 等神經(jīng)退行性病變特征性腦代謝下降模式方面具有較高準(zhǔn)確性,此類病變后扣帶回、楔前葉和顳頂葉區(qū)域葡萄糖代謝減低[12-13]。既往研究[9]報(bào)道,SCD患者右側(cè)楔前葉葡萄糖代謝減低。另有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)SCD患者右側(cè)顳中回葡萄糖代謝減低,以之診斷SCD的AUC為0.682;而雙側(cè)距狀回葡萄糖代謝增高。以上結(jié)果提示,SCD患者腦代謝減低可能始于顳頂葉部分腦區(qū),最終蔓延而為AD相關(guān)代謝減低模式。TONDO等[14]指出,SCD及MCI前期患者中,28%存在額葉腦區(qū)包括額內(nèi)側(cè)、背外側(cè)和眶額皮質(zhì)葡萄糖代謝減低,且其神經(jīng)精神量表整體評(píng)分更高。不同研究顯示SCD代謝模式不一致,可能原因在于納入SCD患者年齡跨度較大,且入組標(biāo)準(zhǔn)及樣本量各異,患者個(gè)體差異,以及圖像后處理及校正過程存在差異等。本研究SCD組左內(nèi)側(cè)額上回及右側(cè)額上回SUVR顯著減低而左側(cè)距狀回SUVR顯著升高,距狀回代謝增高與上述研究[11]一致,可能與機(jī)體對(duì)認(rèn)知下降的代償有關(guān),具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究;SCD組全腦體素灰質(zhì)體積分析并未見明顯改變,進(jìn)一步提示SCD患者腦葡萄糖代謝減低可能先于灰質(zhì)萎縮,有助于臨床早期診斷。

本研究所見SCD患者代謝減低腦區(qū)中,額上回屬于前額葉皮層,為認(rèn)知活動(dòng)調(diào)節(jié)腦區(qū),對(duì)于認(rèn)知過程、情緒調(diào)節(jié)、動(dòng)機(jī)和社交能力等具有重要作用;前額葉皮層損傷可致相應(yīng)功能受損,與AD、焦慮抑郁、帕金森病等神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)[15]。既往研究[16]顯示,額上回參與調(diào)控工作記憶,其損傷可致個(gè)體在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)過程中出現(xiàn)短期內(nèi)維持、儲(chǔ)存及處理信息以向目標(biāo)行動(dòng)的認(rèn)知過程障礙;額葉亦參與情景記憶系統(tǒng),其損傷可導(dǎo)致信息獲得、提取及回憶等情景記憶障礙。AD患者相應(yīng)臨床癥狀常由工作記憶及情景記憶障礙引起。情景記憶是SCD患者最常見認(rèn)知損害領(lǐng)域;且患者執(zhí)行功能出現(xiàn)障礙時(shí),無法進(jìn)行復(fù)雜任務(wù)、制定計(jì)劃、完成創(chuàng)新性工作,與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)[17]。額上回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分,其內(nèi)側(cè)區(qū)域在解剖和功能上均與前扣帶皮層這一默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)相連,在認(rèn)知相關(guān)過程中起重要作用[18]。目前對(duì)于SCD腦網(wǎng)絡(luò)功能改變的研究結(jié)果尚不一致,有學(xué)者[19]認(rèn)為SCD患者后扣帶回皮層分別與前扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接減弱,且記憶減退程度與功能連接減弱相關(guān),提示SCD階段已出現(xiàn)腦功能連接損傷;而WANG等[20]發(fā)現(xiàn)SCD患者額上回低頻振幅值升高,提示腦活動(dòng)異常激活,執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí),額葉腦血容量、腦血流量及腦氧代謝分?jǐn)?shù)均降低。根據(jù)上述研究結(jié)果,本研究所見SCD患者額上回代謝減低可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)腦區(qū)功能連接改變及血流和代謝受損有關(guān)[21]。

Aβ沉積是AD特征性病理改變之一,可先于AD癥狀數(shù)十年而出現(xiàn)。SCD為AD臨床前期第3個(gè)階段,現(xiàn)已有AD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物證據(jù)[4]。SCD患者Aβ沉積主要集中于額葉、外側(cè)顳葉及頂葉等[22],且內(nèi)側(cè)前額葉皮層Aβ沉積與主訴認(rèn)知下降水平呈正相關(guān),提示前額葉皮層可能與SCD記憶障礙相關(guān)[23]。本研究未行Aβ PET顯像,有待后續(xù)進(jìn)一步觀察。

本研究以左內(nèi)側(cè)額上回聯(lián)合右側(cè)額上回SUVR顯著減低診斷SCD的敏感度為54.00%,特異度為77.60%,AUC為0.660,與既往研究[9,11]類似;進(jìn)一步聯(lián)合SCD-Q9分別為86.00%、75.50%及0.840,高于既往單一應(yīng)用18F-FDG PET研究結(jié)果[9,11]。

本研究的主要局限性:①為單中心回顧性分析,且樣本量小;②僅少部分受試者接受Aβ檢查,導(dǎo)致未能觀察Aβ沉積;③未通過隨訪觀察SCD進(jìn)展及其與MCI和AD的關(guān)系。

綜上所述,18F-FDG PET腦代謝顯像可顯示SCD腦代謝異常模式;進(jìn)一步聯(lián)合SCD-Q9有助于診斷SCD。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn):畢晟研究實(shí)施、圖像處理和分析、數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)分析、查閱文獻(xiàn)、撰寫文章;閆少珍指導(dǎo)、研究設(shè)計(jì)、圖像分析、數(shù)據(jù)分析、修改文章、經(jīng)費(fèi)支持;齊志剛和韓瓔指導(dǎo)、審閱文章;馬杰和楊宏偉研究實(shí)施、圖像處理;盧潔指導(dǎo)、研究設(shè)計(jì)、審閱文章、經(jīng)費(fèi)支持。