非生物型人工肝支持系統治療原發性膽汁性膽管炎患者的臨床療效及預后影響

黨富濤 唐映梅 付海艷 李煥龍 徐加敏 譚緒

1昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科（昆明 650021）；2昆明市第二人民醫院骨科（昆明 650201）

原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，瘙癢和乏力是PBC 患者常見的臨床表現［1］，長期肝內膽汁淤積將進展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至是肝細胞癌，患者預后不佳，治療難度大。近年來，非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在PBC 患者中研究日益增多，其療效在慢性乙型病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病等多種疾病中已被證實［2-4］。早在70 年代早期，血漿置換（plasma exchange， PE）開始被用于PBC 患者，有文獻記錄［5］2 例合并黃瘤性神經病變的PBC 患者經PE 治療幾個月后神經癥狀完全緩解，十余年后，COHEN 等［6］對5 例接受PE 的PBC 患者進行療效觀察，也得到相似結果。國內周明［7］及李亞峰［8］等人以個案形式報道PE 治療的PBC 患者，黃疸、皮膚瘙癢癥狀均得到緩解。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular absorption system， DPMAS）最早應用于PBC 患者是2003 年MULLHAUPT 等［9］研究1 例61 歲的PBC 患者出現難治性瘙癢，僅接受一次分子吸附治療，8 h 后瘙癢完全消失。歐洲一項多中心研究［10］對20 例接受DPMAS 的慢性膽汁淤積性肝病患者進行了療效評估，除一名患者外，所有患者的瘙癢癥狀均有所減輕。關于NBAL在PBC 中的應用多數以個案形式報道，單中心，小樣本研究為主，且聚焦于患者癥狀及實驗室指標研究，極少對其預后展開研究。本研究旨在分析本院接受PE 及DPMAS 治療的PBC 患者，評估療效及對預后的影響，探討人工肝支持系統在PBC患者中的治療特點和對生存結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象經醫院倫理委員會批準（倫理號：審-YJ-2023-19），收集2013 年12 月至2022 年1 月于昆明醫科大學第二附屬醫院就診的526 例PBC 患者臨床資料，PBC 的診斷參照2018 年美國肝病協會和2017 年歐洲肝病學會指南［11-12］。篩選出接受藥物 + 人工肝治療的48 例PBC 患者為觀察組。對照組為近一年接受內科藥物治療的63 例PBC 患者，所有患者及授權家屬都已簽署知情同意書。納入患者年齡、性別、民族、基礎疾病、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、PTA、INR、Cr、MELD評分等指標進行傾向性匹配，最終觀察組和對照組各納入43 例患者，并依據治療模式不同將觀察組分為PE 組、DPMAS 組，見圖1。

圖1 研究對象入組流程圖Fig.1 Flowchart of grouping research objects

1.2 方法

1.2.1 數據收集收集兩組患者年齡、性別、民族、基礎疾病等基本情況，對比治療前后臨床癥狀、實驗室指標及MELD 評分變化，評價人工肝治療臨床療效。通過電話隨訪，記錄患者3、6、12 個月生存情況，計算累計生存率。

1.2.2 治療方法

1.2.2.1 內科藥物治療所有PBC 患者接受13～15 mg/（kg·d）劑量的UDCA 治療，并予抗炎類、肝細胞膜修復類、解毒類、抗氧化類等藥物保肝降酶，促進肝細胞再生、補充白蛋白、維持酸堿及電解質平衡等對癥治療，兩組使用藥物一致。

1.2.2.2 人工肝治療PE：從血液中分離出血漿，替換等量的新鮮冰凍血漿和液體，術前使用地塞米松抗過敏，低分子肝素抗凝，葡萄糖酸鈣預防低鈣血癥發生。DPMAS：經過膜血漿分離器分離出血漿成分，濾過的血漿進入特異性離子交換樹脂和大孔中性樹脂血液灌流器，其余操作與血漿置換一致。

1.2.3 臨床療效評價依據2016 年我國《非生物型人工肝治療肝衰竭指南》［13］進行評價。

1.3 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布采用非參數檢驗。采用單因素Cox 比例風險回歸模型預測患者死亡發生的潛在危險因素，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后各指標比較

2.1.1 臨床癥狀及體征PBC 患者常見臨床癥狀及體征發生率依次為疲勞（86.0%）、黃疸（83.7%）、納差（70.9%）、腹脹（62.8%）、腹痛（29.1%）、瘙癢（23.3%），兩組患者經治療后臨床癥狀得到不同程度好轉，觀察組總體好轉率高于對照組，但差異無統計學意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀好轉率比較Tab.1 Comparison of clinical symptom improvement rate between the two groups after treatment例

2.1.2 實驗室指標及MELD 評分兩組患者治療前后實驗室指標及MELD 評分變化如圖2 所示。對照組治療后，ALB 升高，ALT、ALP、PCT、IL-6、hsCRP 下降，差異有統計學意義（P＜ 0.05），余指標前后對比，差異無統計學意義（P> 0.05）。觀察組接受第一次人工肝治療后，WBC、PTA 升高，RBC、Hb、PLT、INR、MELD 評分、ALB、ALT、AST、TBIL、PCT、hsCRP 降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05），余指標前后對比，差異無統計學意義（P> 0.05）。

2.2 觀察組治療后肝功能變化率觀察組中23 例患者共行48 次PE，平均每例患者進行2.09 次（1～5 次），20 例患者共行53 次DPMAS，平均每例患者進行2.65 次（1～7 次）。比較兩組患者首次人工肝治療后ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL 下降率如圖3 所示。

注：ns： no significant，差異無統計學意義；*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01圖3 PE 組和DPMAS 組治療后肝功能下降率比較Fig.3 Comparison of the rate of liver function decline after treatment between PE group and DPMAS group

2.3 人工肝治療不良反應本研究43 例患者共接受101 次人工肝治療，不良反應共發生11 次（10.89%）。其中，穿刺點出血腫脹發生率為4.95%（5/101 次）、過敏發生率為2.97%（3/101 次）、抽搐發生率為1.98%（2/101 次）、低血壓發生率為0.99%（1/101 次）。

2.4 生存分析隨訪3 個月后對照組死亡10 例，觀察組死亡5例，兩組3個月累計生存率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）（圖4）；隨訪6 個月后對照組死亡12 例，觀察組死亡11 例，兩組患者6 個月累計生存率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）（圖5）；隨訪12 個月后對照組死亡16 例，觀察組死亡12 例，兩組患者12 個月累計生存率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）（圖6），兩組累計生存率比較見表2。

圖4 兩組3 個月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.4 3-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

圖5 兩組6 個月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.5 6-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

圖6 兩組12 個月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.6 12-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

表2 兩組3、6、12 個月累計生存率比較Tab.2 Comparison of cumulative survival rates in the third，sixth and twelfth months between the two groups

2.5 人工肝治療PBC患者預后影響因素分析納入性別、年齡、住院時間、ALB、ALT、AST 等14 個可能與預后有關的指標進行單因素Cox 回歸分析，將單因素Cox 回歸分析提示可能是影響預后的因素作為協變量，分別進行多因素Cox 回歸模型分析結果見表3。結果顯示TBIL 可增加患者3、6、12 個月的死亡風險，PTA 和MELD 評分是患者6 個月死亡的獨立預測因素，PTA 越高，患者預后越好，MELD 評分越低，患者預后越好。

表3 單因素和多因素Cox 比例風險回歸模型分析人工肝治療PBC 患者3/6/12 個月死亡率的獨立危險因素Tab.3 Analysis of independent risk factors for mortality in 3/6/12 months in patients with PBC treated with artificial liver by univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models

3 討論

近年來，PBC的發病率呈現上升趨勢［14-15］，NBAL在PBC 患者中的療效尚不明確，缺乏相關文獻資料。本研究回顧性地對比接受人工肝治療和藥物治療的PBC 患者，評估人工肝的臨床療效及對PBC 生存結局的影響，為PBC 患者接受人工肝治療提供證據。既往研究［16-18］顯示PE 是一種有效和安全的方法，可以緩解瘙癢、疲勞癥狀，改善患者生存質量。本研究顯示經人工肝治療后PBC 患者肝功能得到改善，這與以往在乙型病毒性肝炎患者中的報道［19-20］是相似的。PE 對ALT、AST 的清除率可高達40%，且對ALT、AST 的清除能力優于DPMAS，DPMAS 利用陰陽離子的靜電作用進行吸附，而PBC 患者血清中含有較高滴度的帶電荷的免疫球蛋白及病理性抗體，這可能會對電荷的吸附作用造成影響，在一定程度影響了吸附效果。此外，人工肝治療管路對血細胞有一定破壞性，血液流經灌流器存在一定的跨膜壓會對血細胞造成機械性破壞，本研究顯示治療后RBC、Hb、PLT 出現了不同程度的降低。因此，在人工肝治療時要監測血常規的變化，減少出血風險。

關于NBAL 對預后的影響，有研究［21］認為可以顯著提高存活率，既往meta 分析認為［22］NBAL可以減少患者短期死亡率，有文獻記錄［23］長期間斷的人工肝治療，對于仍有肝細胞再生能力的患者，肝移植成了非必須手段，一定程度延長了生存時間，本研究表明人工肝治療對PBC 患者的生存結局有改善趨勢，這提示我們當PBC 患者達到行人工肝治療指征時，應盡早、盡快地接受人工肝治療，能得到較好的臨床獲益。為了在臨床工作中能更好地辨認高風險人群，降低病死率，本研究采用Cox 比例風險回歸發現TBIL 為影響PBC 患者3、6、12 個月生存率的獨立危險因素，因此，在臨床治療過程中應當積極降低膽紅素，這是治療的關鍵。

綜上所述，對于PBC 患者而言，NBAL 一定程度上體現了治療的優越性及有效性，能改善患者臨床癥狀、實驗室指標，降低MELD 評分，對患者生存結局有改善趨勢。本研究一定程度上擴充了PBC 患者接受人工肝治療的臨床數據，為臨床提供依據。但本研究仍存在一定局限性，本研究為單中心的回顧性研究，仍需要一個具有更大樣本量的多中心研究來證實我們的結果。近年來，PBC 患者中NBAL 的應用逐漸增加，但沒有具體的指南參考，其確切適應證及治療時機、治療模式沒有共識，期待未來有更多的臨床及科研工作者投入到PBC 患者的人工肝治療研究中。

【Author contributions】DANG Futao performed the experiments and wrote the article.TANG Yingmei performed the experiments.FU Haiyan and LI Huanlong revised the article.XU Jiamin and TAN Xu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.