腎阻力指數聯合血液和尿液生物標志物早期預測介入術后造影劑誘導的急性腎損傷的價值

黃挺 謝榕城 王雨婷 林小明 馬杰飛，2

1復旦大學附屬中山醫院（廈門）危急重癥科（福建廈門 361006）；2復旦大學附屬中山醫院重癥醫學科（上海 200032）

造影劑誘導的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI）是影像學診斷或介入治療過程中暴露于碘造影劑（contrast media）后的常見并發癥，因此產生的醫源性腎功能不全最終可能導致不良的臨床結局［1-2］。CI-AKI 所致的功能障礙的范圍包括從無癥狀的血肌酐（sCr）升高到需要透析的永久性腎臟損害［3］。其經典的定義是，在沒有其他明確可導致急性腎損傷（AKI）病因的情況下，暴露于碘造影劑后24～48 h 內，患者sCr 比基線值增加0.3 mg/dL 或26.5 μmol/L 或增加超過25%［4-5］。隨著介入治療技術的進步，現如今碘造影劑需要頻繁使用，CI-AKI 也逐漸成為各類腎損傷中的常見疾病［6］。患者住院過程中一旦發生CI-AKI，常可導致住院時間延長和醫療費用增加等不良后果；此外，一些觀察性研究還記錄到CI-AKI 導致的死亡風險增加和進展為慢性腎病（CKD）/終末期腎病（ESRD）等長期的不良結果增加［7］。因此，早期識別CI-AKI 患者并盡早干預治療至關重要。聯合檢測尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、胱抑素C（cystatin-C， CysC）及血β2微球蛋白（β2-MG）已被廣泛研究并證明是糖尿病腎病的敏感指標［8-9］。有研究顯示腎動脈阻力指數（renal arterial resistive index， RRI）可以預測膿毒性休克所致AKI 的發生［10］，無論在AKI 的進展還是恢復過程中，其水平變化都在sCr變化之前［11］；而另外的研究則認為RRI 在預測膿毒性休克患者持續性AKI 方面的表現較差［12］。但這幾項指標目前在CI-AKI 中的研究較少，本研究旨在分析心腦血管及外周血管等疾病患者行介入手術后早期聯合監測RRI、尿NAG、CysC、血β2-MG 等指標對CIAKI 的預測價值，從而促進對CI-AKI 的早期預防及有效干預。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性隊列分析2021 年6 月至2022 年12 月我院ICU 收治的因心腦血管或外周血管等疾病行介入手術的患者。納入標準包括行顱內動脈瘤栓塞/支架置入術、顱內動脈瘤球囊擴張成形/支架置入術、胸、腹主動脈瘤覆膜支架置入術、主動脈壁內血腫覆膜支架置入術、冠狀動脈球囊擴張/支架置入術、股動脈球囊擴張/支架置入術等使用造影劑的介入手術后住院患者。排除標準：（1）術前已診斷慢性腎功能衰竭和（或）已行透析治療（定義：血肌酐> 707 μmol/L 或長期規律血透治療）；（2）術中因造影劑過敏、失血過多等其他原因導致休克；（3）腎動脈狹窄；（4）術中行腎動脈支架置入；（5）年齡＜ 18 歲；（6）入組前7 d 內使用過含碘造影劑；（7）入ICU 24 h 內死亡；（8）術前已診斷糖尿病腎病或AKI。 該研究已通過復旦大學附屬中山醫院（廈門）倫理委員會的批準（編號：B2023-120R），并且遵守1975 年赫爾辛基宣言的倫理準則。

1.2 研究方法診斷標準：根據改善全球腎臟病預后（KDIGO）指南的診斷標準，將AKI 定義為腎功能突然下降（48 h 內），同時sCr 絕對值增加0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）或50%（為基線的1.5 倍），或連續6 h 尿量減少至＜ 0.5 mL/（kg·h）。根據是否并發CI-AKI，將入組患者分為AKI 組和非AKI 組進行對比研究。另將AKI 組根據診斷AKI 的時間（手術當天或術后第1 天）再分為AKI（D0）組和AKI（D1）組，將兩組的相關指標進行對比研究。

1.3 觀察指標本研究收集了患者的以下指標：年齡、性別、體質量指數（BMI）、術前sCr 等情況；合并癥；術前服用藥物及是否抽煙；手術時間、造影劑（碘克沙醇或碘比醇等）用量、術中入液量及尿量等手術相關情況；術后急性生理與慢性健康（APACHⅡ）評分及序貫器官衰竭（SOFA）評分；手術當天（D0）入ICU 后的入液量及尿量，手術當天（入ICU 2 h）及術后第1 天（D1）早上的尿NAG、CysC、血β2-MG、sCr 等指標，以及D1 早上的RRI、收縮期峰值速度（PSV）、舒張末期速度（EDV）等超聲相關指標。RRI 的測量由訓練有素的超聲醫生使用多普勒探頭（C5-1，CX50，Philips）完成。每個腎臟的葉間動脈速度評估3～5 次后取平均值。對于每條動脈，RRI=（PSV-EDV）/PSV。 超聲醫生對受試者特征不知情，納入標準和受試者數據由兩名獨立研究人員進行檢查和收集。

1.4 研究結局介入術后早期RRI 及CysC、血β2-MG、尿NAG 等指標與CI-AKI 發生的關聯。

1.5 統計學方法計量資料采用平均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2及Fisher 檢驗。采用logistic 回歸分析探討CI-AKI 的危險因素，通過估計其95%置信區間（95%CI）來確定與CI-AKI顯著相關的變量。P＜ 0.05 為差異有統計學意義，采用SPSS 24 軟件包進行統計分析。

2 結果

2.1 兩組基線資料及相關指標該時間段共收集到介入術后病例267 例，由于排除標準及相關檢查資料不齊全的因素剔除60 例，最終入組病例為207 例。其中男146 例，女61 例；根據并發CI-AKI與否，將患者分為AKI 組（18 例，8.7%）及非AKI組（189 例，91.3%）；另將AKI 組患者根據診斷AKI的時間（手術當天或術后第1 天）再分為AKI（D0）組（9 例，50%）和AKI（D1）組（9 例，50%）進行亞組分析。AKI 組和非AKI 組患者基線資料特征見表1，術中及術后相關指標見表2。AKI（D0）組與AKI（D1）組相關指標對比見表3。

表1 AKI 組和非AKI 組基線資料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

表1 AKI 組和非AKI 組基線資料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

項目例數男［例（%）］年齡（歲）BMI ＜ 24 kg/m2［例（%）］APACHⅡ評分（分）SOFA評分（分）抽煙［例（%）］高血壓病［例（%）］糖尿病［例（%）］冠心病［例（%）］術前服用CCB［例（%）］術前服用ACEI/ARB［例（%）］術前sCr（μmol/L）AKI組18 17（94.44）66.39±12.83 11（61.11）9.06±4.41 2.72±2.70 4（22.22）15（83.33）2（11.11）2（11.11）11（61.11）7（38.89）126.72±51.54非AKI組189 130（68.78）63.93±13.40 112（59.26）6.68±3.56 1.01±1.20 26（13.76）120（63.49）50 （26.46）25（13.23）90（47.62）53（28.04）85.68±39.40 P值-0.027 0.455 0.858 0.009 0.000 0.324 0.087 0.154 0.805 0.265 0.325 0.000 t/χ2值-5.365 0.746 0.028 2.642 5.027 0.967 2.942 2.033 0.062 1.238 0.966 3.743

表2 AKI 組和非AKI 組術中及術后相關指標對比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

表2 AKI 組和非AKI 組術中及術后相關指標對比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

項目手術時間（h）造影劑用量（mL）術中入液量（mL）術中尿量（mL）D0術后入液量（mL）D0術后尿量（mL）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D0 sCr（μmol/L）D1 sCr（μmol/L）D1血β2-MG（mg/L）D1 CysC（mg/L）D1尿NAG（U/L）D1 PSV（m/s）D1 EDV（m/s）D1 RRI AKI組（n = 18）4.43±2.72 156.45±2.68 1 383.00±973.56 630.56±543.72 1 388.44±429.12 1 327.11±593.02 4.59±3.40 2.04±1.04 13.01±9.42 145.41±51.62 164.67±53.38 4.91±2.58 1.93±0.76 13.77±8.06 39.87±21.52 13.04±7.59 0.68±0.08非AKI組（n = 189）2.77±1.64 148.36±1.76 1 221.29±736.20 793.63±685.38 1 453.90±484.99 1 703.99±847.09 2.09±1.12 1.02±0.58 7.41±8.13 78.07±35.20 79.66±36.45 2.20±1.23 1.04±0.37 8.20±6.58 40.05±13.14 13.93±4.52 0.65±0.07 P值0.000 0.362 0.388 0.328 0.581 0.067 0.000 0.000 0.006 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.959 0.459 0.033 t/χ2值3.836 0.182 0.858-0.983-0.552-1.841 6.976 6.534 2.747 7.238 9.044 7.852 8.667 3.361-0.048-0.737 2.154

表3 AKI（D0）組與AKI（D1）組相關指標對比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

表3 AKI（D0）組與AKI（D1）組相關指標對比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

項目D0 sCr（μmol/L）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D1 RRI AKI（D0）組（n = 9）159.78±61.78 5.66±4.58 2.59±1.24 17.36±10.87 0.67±0.08 AKI（D1）組（n = 9）121.56±39.40 3.53±1.04 1.50±0.31 8.66±5.28 0.69±0.09 P值0.137 0.193 0.021 0.046 0.761 t/χ2值-1.568 1.356 2.547 2.163-0.309

2.2 單因素分析顯示與非AKI 組患者相比，AKI組患者男性居多，術前sCr、APACHEⅡ及SOFA評分較高，手術時間更長，手術當天及術后第1 天的sCr、CysC、血β2-MG、尿NAG 及RRI 等指標均高于非AKI 組（P＜ 0.05）（表1、2）。由AKI 組的亞組分析可見，AKI（D0）組的D0 CysC 及D0 尿NAG 高于AKI（D1）組（P＜ 0.05）（表3）。以APACHEⅡ評分、SOFA 評分、RRI、D0 及D1 的CysC、血β2-MG、尿NAG 等指標建立模型進行多因素logistic 回歸分析后發現，高APACHEⅡ評分、高SOFA 評分、D1 的高CysC 是CI-AKI 發生的獨立危險因素（表4），而RRI、D0 和D1 的血β2-MG 及尿NAG 不是（表4）。

表4 CI-AKI 危險因素的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for CI-AKI

3 討論

CI-AKI 是在各種影像學診斷和介入治療中暴露于含碘造影劑后發生腎損傷的急性并發癥，包括常見的增強電子計算機斷層掃描（CT）檢查、血管造影和介入手術等。CI-AKI 是一個重要的健康問題［13］，是第三常見的醫院獲得性AKI 形式［14］，約占住院患者所有AKI 病例的11%［15］。這種醫源性的并發癥可能對患者的預后產生不良影響并增加醫療費用，因而成為近年來醫學專家關注的問題。

CI-AKI 的主要發病機制包括碘造影劑導致缺血和缺氧的直接毒性、自由基產生增加和誘導氧化應激、表觀遺傳調控、細胞凋亡、血流動力學變化和免疫/炎癥反應等［16-18］。而其中直接的細胞毒性作用和血流動力學改變導致腎灌注不足，進而降低腎小球濾過率，已被認為是CI-AKI 病理生理學的關鍵機制［19］。實驗模型表明，首先，碘造影劑誘導的皮質和髓質微血管血流減少的部分原因是內源性腎皮質和髓質一氧化氮（NO）合成的下調；其次，碘造影劑可通過增加炎癥介質水平，誘導氧化應激，增加血液黏度，導致腎血管內皮細胞和腎小管上皮細胞的損傷［20］。應用碘造影劑后，周圍腎髓質的氧分壓降低，再加上代謝需求的增強，髓質特別容易因碘造影劑對腎臟血流動力學的影響而受到損傷［21-22］。最后，碘造影劑可能對維持線粒體酶活性和線粒體膜電位的近端小管細胞發揮直接毒性作用［23］。在遠端小管中，碘造影劑可直接或通過缺氧損傷誘導細胞凋亡。

雖然過去數十年AKI 的診斷標準有所進展，但sCr 確實不是腎臟損傷后的一個敏感的標志物，因為雖然它在第一個24～48 h 內即可升高，但往往在第3～5 d 才達到峰值，而后1～3 周內恢復到基線值，所以說sCr 的升高明顯延遲［24］。對于應用造影劑進行診斷和治療的患者，目前還沒有有效、廣泛接受、循證的方法能早期預測CI-AKI 的發生。本研究的新穎之處在于選取了血管超聲指標RRI及CysC、血β2-MG、尿NAG 這幾項能較全面反映機體腎功能的血、尿生物標志物指標，希望通過上述指標的聯合檢測，能更早期地預測CI-AKI 的發生。

本研究發現術后第1 天的CysC 升高是CI-AKI發生的獨立危險因素，另外本研究中AKI 組的亞組分析結果顯示，手術當天即診斷CI-AKI 的患者手術當天的CysC 及尿NAG 指標較術后第1 天診斷CI-AKI 的患者明顯升高，兩者差異有統計學意義，而兩組患者手術當天的sCr差異無統計學意義，說明CysC 及尿NAG 是比sCr 更敏感的診斷CI-AKI的指標。CysC 是由122 個氨基酸殘基多肽鏈組成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，具有分子質量小、呈電荷中性、可自由通過腎小球濾過膜等特點［25］。CysC 在機體的有核細胞都能夠合成并穩定分泌，它幾乎全部由腎小球濾過，并在近曲小管被重吸收和完全降解，不重返血流中，與腎小球濾過率（GFR）具有很好的相關性。而NAG 是細胞溶酶體水解酶之一，廣泛存在于體內各種細胞的溶酶體中，其相對較大的分子量（> 130 kD），不能通過腎小球基底膜，尿中的NAG 主要來源于腎近曲小管基底膜上皮細胞。正常時尿中NAG 含量極低，當機體出現毒素聚集、缺氧缺血等變化時，將胞內NAG釋放出來，尿中NAG濃度可顯著增加［26］。所以CysC 及尿NAG 的升高可以作為機體腎小球及腎小管功能受損的標志，而本研究證實兩者的升高能早期預測CI-AKI 的發生，與上文提到的碘造影劑引起的腎灌注減少和對腎小管細胞的直接毒性作用這兩個導致CI-AKI 發生的關鍵原因相符。

既往有研究顯示RRI 可以預測AKI 的發生。RRI 的測量主要是應用多普勒技術測量血流速度的變化，從而提供有關腎血流的間接信息。在葉間動脈的光譜曲線上記錄阻力指數（RI），它可以提供腎臟微循環一般情況的半定量信息，從而更好地反映腎實質損傷。通常，RI > 0.75 最常與急性腎實質疾病相關，而RI ＜ 0.75 更常見于急性腎前性因素［27］。本研究中RRI 的升高并非CI-AKI發生的獨立危險因素，究其原因，我們認為跟我們此次測量的RRI 是腎動脈較大分支的阻力指數，無法完全反映腎臟微循環的一般情況有關。這與WATCHORN 等［28］發表的研究中提到的“腎臟皮質/微循環灌注不足與腎臟大血管的血流量下降或心輸出量減少無關”的觀點是一致的。

當然，本研究也存在著一定的不足及局限性：（1）本研究病例數偏少，得出的結果可能對CysC及尿NAG 的有效性、一般性有影響；（2）研究數據中尿NAG 是通過尿液進行監測，對尿量減少甚至無尿患者監測有偏移，可能對AKI 的診斷有影響，但這部分患者已明顯提示腎功能不全；（3）CysC及尿NAG 敏感性高，術后早期已明顯升高，對于兩者趨勢變化尚缺乏足夠數據支持；（4）本研究測量的RRI 是腎動脈較大分支的阻力指數，無法完全反映腎臟皮質灌注和微循環的一般情況。所以，我們下一步將繼續收集介入術后的相關病例，探究CysC 及尿NAG 在術后早期的趨勢變化，以期證實它們預測CI-AKI 發生的有效性；同時研究測量腎微循環的阻力指數的方法，比如超聲造影（CEUS），以期進一步探究RRI 與CI-AKI 發生的關聯。

本研究發現介入術后患者CysC 及尿NAG 在手術當天及術后第一天升高尤以AKI 組升高明顯，與非AKI 組對比有顯著性差異，而且術后這兩項指標的升高要早于sCr，因而是CI-AKI 診斷的強有力的預測因子；而RRI 及血β2-MG 不能早期預測CI-AKI 的發生。綜上所述，介入術后早期監測CysC 及尿NAG 指標，有利于早期預測CI-AKI的發生。

【Author contributions】HUANG Ting collected data and wrote the article.XIE Rongcheng collected data.WANG Yuting conducts data statistical analysis.LING Xiaoming revised the article.MA Jiefei

designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.