18F-FDOPA PET/CT 定量分析提高早期帕金森病的診斷效能

武婕，周蕾蕾，張逸悅，蔣騰，徐志宏，張思偉，白俠，王峰*

1.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）神經內科，江蘇 南京 210006；2.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）醫學影像科，江蘇 南京 210006；3.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）核醫學科，江蘇 南京 210006；4.江蘇華益科技有限公司藥物研發部，江蘇 常熟 215522；5.內蒙古醫科大學附屬醫院核醫學科，內蒙古自治區分子影像學重點實驗室，內蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 王峰 fengwangcn@njmu.edu.cn

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是僅次于阿爾茨海默病的最常見神經系統退行性疾病[1]，主要表現為震顫、強直、運動減少及姿勢障礙等，起病隱匿。部分PD尤其是在疾病早期階段，臨床癥狀不典型，缺乏典型的運動癥狀，容易與多系統萎縮、原發性震顫、藥物性PD等疾病混淆，誤診率高[2-3]。阿爾法突觸核蛋白的沉積形成路易氏體及多巴胺神經元減少和功能降低是PD的特異性分子標志[4-6]。PD患者運動癥狀以及嚴重程度與紋狀體的多巴胺能神經元變性及減少密切相關[7-8]，本課題組既往利用單光子計算機發射斷層圍繞多巴胺轉運體、多巴胺D2受體對PD的診斷及鑒別診斷進行研究，取得了較好的診斷效能[9-10]。PET/CT等神經成像技術對多巴胺能進行無創和定量評估，對于疾病診斷和進展監測具有重要意義[11-12]。6-18F氟-L-多巴（18F-FDOPA）作為L-多巴的類似物，是一種多功能顯像劑，在人體內的代謝過程與L-多巴相似。目前18F-FDOPA PET/CT顯像已用于評價PD患者突觸前多巴胺能神經元功能[13-14]。本研究擬利用18F-FDOPA PET/CT對臨床高度懷疑PD患者進行診斷及鑒別診斷。

18F-FDOPA PET/CT腦顯像圖像定量分析及標準化非常重要，紋狀體與枕葉體積計數比（striatal to occipital ratio，SORs）常作為半其定量指標[15-17]。本研究通過HERMES BRASS半定量分析平臺測量紋狀體各亞區的SORs值，量化多巴胺能損傷情況，區分PD患者和健康對照；確定PD早期診斷定量參數，實現PD早期診斷；并使用人工智能技術對PD患者和健康對照者進行主成分分析，提高18F-FDOPA PET/CT對PD的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年1月—2019年12月南京醫科大學附屬南京醫院臨床確診的56例PD患者和同期本院體檢中心27例健康對照者的18F-FDOPA PET顯像結果。PD患者中33例早期（Hoehn-Yahr I～Ⅱ級），男18例，女15例，平均年齡（60.09±12.43）歲，23例晚期（Hoehn-Yahr Ⅲ～Ⅳ級）[18]，男14例，女9例，平均年齡（67.09±10.42）歲；健康對照組中男15例，女12例，平均年齡（53.37±15.45）歲。各組性別差異無統計學意義（P＞0.05），年齡差異有統計學意義（P＜0.05）。

PD主要臨床表現：①運動遲緩；②至少符合以下癥狀之一：肌肉強直；4～6 Hz靜止性震顫；姿態不穩；③至少符合以下臨床表現中的3項：單側起病，靜止性震顫，逐漸進展，發病后多為持續性不對稱受累，左旋多巴治療起初有效。排除其他各種繼發性帕金森綜合征（外傷性、腫瘤性、藥源性、中毒性、血管性等）及帕金森疊加綜合征。服用卡比多巴與左旋多巴的患者要求檢查當日顯像完成前停藥。健康對照組年齡18周歲及以上，男性體重≥50 kg，女性體重≥45 kg，體重指數19～26 kg/m2，無心腦血管、惡性腫瘤、自身免疫疾病、腦外傷史。本研究經本院醫學倫理委員會批準（KY20190509-05），已獲得受試者書面知情同意。

1.218F-FDOPA PET/CT顯像方法 使用uMI 780 112環數字光導PET/CT（上海聯影醫療科技有限公司）。患者禁食至少4 h后，靜脈注射18F-FDOPA（4 MBq/kg，江蘇華益科技有限公司）。靜息90 min后，運用三維掃描模式先后進行CT數據、PET數據采集，PET數據采集時間為20 min。采集完成后于圖像處理工作站，運用有序子集最大期望法+飛行時間技術+高清技術5次迭代進行重建，得到腦斷層圖像。

1.3 圖像分析 使用HERMES BRASSTM 2.6（Medical Solutions AB Stockholm Sweden）軟件進行18F-FDOPA PET/CT圖像半定量分析（圖1），該軟件可瀏覽感興趣區（ROI）三維地圖，進行視覺判斷，也可通過平臺給出各ROI的SORs，半定量分析18F-FDOPA的攝取情況。

圖1 HERMES BRASS軟件對18F-FDOPA PET/CT圖像半定量分析

導入患者PET和CT掃描數據，進行PET與CT圖像融合。為準確配準，先對融合圖像進行腦區裁剪得到腦PET圖像，然后將CT和腦PET圖像同時導入，與平臺中標準腦模型進行配準，確定ROI，包括雙側尾狀核、殼核（沿縱軸方向分為前、后部分）、紋狀體和枕葉。通過聚類計算確定各ROI體積（voxel）、計數（count）和比值（counts/voxel）。使用HERMES BRASS平臺計算紋狀體各亞區與枕葉的SORs，并計算各組紋狀體各亞區的不對稱指數（striatal asymmetry index，SAI）。SAI = [（R-L）/（R+L）/2]×100。其中R為受累較輕側的比值，L為受累較重側的攝取值。

本研究中PD組平均年齡顯著大于健康對照組。多項研究表明紋狀體18F-FDOPA攝取可能與年齡無顯著相關性[15,19]。因此在半定量分析過程中本研究未進行年齡校正。

1.4 統計學分析 使用SPSS 20.0和MedCalc 19.0.4軟件。計量資料以±s表示，兩組組間比較使用t檢驗，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。使用人工智能技術對PD組與健康對照組行主成分分析，觀察數據的聚類效果。通過受試者工作特征（ROC）曲線分析SORs值對PD的診斷效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

18F-FDOPA特異性地聚集于PD患者和健康對照者的基底節區，在小腦、枕葉等腦區分布極少，提示18F-FDOPA有很好的特異性。

2.1 晚期PD組與健康對照組比較 晚期PD組紋狀體各亞區18F-FDOPA攝取顯著低于健康對照組（P＜0.001）（圖2）。尾狀核AUC為0.952、紋狀體整體AUC為0.982，且后殼核（AUC 0.995）較前殼核（AUC 0.973）損失更為顯著，鑒別PD準確度最高。

圖2 健康對照組與晚期PD組紋狀體各亞區SORs值比較。aP＜0.001

2.2 早期PD組與健康對照組比較 早期PD組同側和對側尾狀核、前殼核、后殼核、紋狀體SORs分別為2.49±0.32、2.30±0.24、2.23±0.31、1.99±0.25、2.32±0.35、1.96±0.30、2.36±0.31、2.12±0.23，健康對照組尾狀核、前殼核、后殼核、紋狀體整體SORs分別為2.88±0.40、2.77±0.40、2.95±0.54、2.80±0.40。與健康對照組相比，早期PD患者尾狀核、前殼核、后殼核、紋狀體同側和對側SORs下降百分比分別為14%、20%，19%、28%，21%、34%，16%、24%，早期PD組各ROI同側和對側18F-FDOPA攝取均顯著減少，且對側損失更嚴重，其中對側后殼核下降最嚴重（t=5.63～8.24，P＜0.000 1）。

2.3 各組SORs和SAI比較 健康對照組的雙側尾狀核、前殼核和后殼核等腦內區域的攝取均勻對稱；早期PD組紋狀體區攝取不均勻減少，對側殼核減少明顯；晚期PD組紋狀體區攝取明顯減少，以殼核尤為明顯（圖3）。早期PD組與健康對照組紋狀體各亞區（除尾狀核外）SAI差異有統計學意義（P均＜0.05）；晚期PD組與健康對照組各紋狀體亞區SAI差異無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 健康對照組、早期、晚期PD組的SAI比較（%，±s）

表1 健康對照組、早期、晚期PD組的SAI比較（%，±s）

注：PD：帕金森病；SAI：不對稱指數；a與健康對照組比較，P＜0.05

分組尾狀核前殼核后殼核紋狀體整體健康對照組 5.28±4.24 5.80±4.26 7.63±7.17 4.82±4.40 10.65±7.46a晚期PD組 8.21±12.36 9.09±7.03 11.83±16.60 9.10±11.06早期PD組7.61±5.50 11.43±8.97a 17.17±11.63a

圖3 健康對照組（A）和早期（B）、晚期（C）PD組18F-FDOPA PET圖像

2.4 PD組與健康對照組的主成分分析 PD組和健康對照組在主成分空間中有明顯分離，說明數據在主成分空間中樣本的相似性較高，具有良好的聚類效果，組間有較好的區分度。兩組數據紋狀體各亞區的SORs值差異有統計學意義，見圖4。

圖4 PD組與健康對照組的主成分分析

3 討論

近年PD診療發生了重大變化，尋找PD分子靶標和發病機制逐漸成為研究熱點。PD診斷正從癥狀和體征的描述性診斷向基于分子標志和分子影像探索病因和發病機制的診療一體化轉變。阿爾法突觸核蛋白沉積和多巴胺神經元丟失是原發性PD的早期分子標志[4,20]。18F-FDOPA PET/CT是一種較靈敏、特異性較高的檢查方法[21-22]，從神經遞質即突觸前水平反映多巴胺神經元的受損水平，對PD診斷和疾病進展監測有很大幫助，有望實現PD早期診斷[7,23]。核醫學醫師憑借診斷經驗和視覺分析辨別PET圖像微小的變化存在困難，結果判斷缺乏客觀指標，容易產生觀察者間的誤差，標準化的圖像半定量分析更有意義。近年來，越來越多研究聚焦于圖像定量分析，探究生物標志物在早期診斷中的價值[24-25]。本研究通過PET定量及人工智能技術，分析早期PD組18F-FDOPA在紋狀體各亞區的攝取情況，以SORs值為半定量指標分析紋狀體各亞區多巴胺能神經元的損失情況，以期提高早期PD的診斷準確性。

PD患者紋狀體多巴胺丟失不均勻，多巴胺能神經元變性首先發生在后殼核，隨著疾病進展，逐漸發展至前殼核和尾狀核[26]。本研究通過SORs值對PD患者和健康對照的突觸前多巴胺能的功能進行評價，結果顯示PD患者紋狀體各亞區18F-FDOPA攝取均顯著降低，其中后殼核損失最為明顯。

早期PD患者伴有單側運動癥狀，也是大多數PD患者的初診癥狀。早期確診對于PD的治療非常重要，既可避免很多非必要的檢查，患者也能夠及時接受治療。本研究分析早期PD組紋狀體各亞區對側和同側SORs值與健康對照組各ROI雙側SORs的差異，發現早期PD組各對側ROI的18F-FDOPA攝取顯著降低，其中對側后殼核損失最嚴重（34%），與既往研究一致[27]。與對側相比，同側SORs值損失幅度較小，但仍存在顯著差異，且后殼核同樣為損失最嚴重的區域。對側多巴胺能神經元重度變性的同時也伴隨著同側多巴胺能神經元的輕微變性。18F-FDOPA PET/CT甚至能在運動癥狀前探測雙側黑質-紋狀體通路的多巴胺神經元受損。

與健康對照組相比，早期PD組紋狀體各亞區SAI均存在顯著差異，這與PD早期患者伴有單側運動癥狀符合。此外，早期PD組中3例患者視覺分析PET圖像未見對側基底節區核團18F-FDOPA攝取減少，半定量分析發現其雙側紋狀體的SAI均＞10%。相對于視覺分析，半定量分析能更好地識別細微變化。人工智能任務中，數據的維度通常很高，會導致計算復雜度增加和模型過擬合。主成分分析發現，PD組和正常對照組在主成分空間中有明顯分離，組間則有較好的區分度。兩組數據紋狀體各亞區SORs值存在較顯著差異。

定量分析及人工智能分析平臺能夠提供直觀的可視化效果，人機交互友好僅需較少的手動干預，約1 min即可完成1例研究對象的18F-FDOPA PET/CT圖像半定量分析；同時，避免了傳統ROI半定量分析方法中煩瑣的ROI勾畫，減少了統計參數圖中數據格式轉換、反轉層序等操作，并能夠直接給出半定量數值。但目前本研究的健康對照數據庫仍較小，需要進一步擴大數據庫，通過標準差準則確定紋狀體各ROI的SORs正常值范圍。本研究同樣缺乏神經病理學診斷，即未對所有PD患者進行臨床隨訪獲取診斷“金標準”。目前基于同步18F-DOPA PET/MR在PD的診斷研究正在進行中，結合人工智能，有望更早地定量分析多巴胺神經元損害程度，幫助醫師診斷前驅期PD并指導治療。

總之，PD患者尾狀核、前殼核、后殼核、紋狀體18F-FDOPA攝取明顯減少，后殼核SORs值能很好地鑒別PD患者和健康對照者。本研究進一步發現，早期PD患者紋狀體各亞區不對稱損失明顯，ROI同側和對側18F-FDOPA攝取顯著減少，以對側后殼核最為明顯。基于分區水平的半定量分析平臺在鑒別PD患者和健康人群以及早期PD診斷中具有很好的應用價值。