基于18F-FDG PET 的帕金森病腦葡萄糖代謝特征的縱向研究

馮蓓，王蓉，李玲，劉瑩，王會偉，董逸遠，趙倩*

1.寧夏醫科大學總醫院核醫學科，寧夏 銀川 750000；2.武漢大學中南醫院核醫學科，湖北 武漢 430000；3.香港大學深圳醫院皮膚科，廣東 深圳 518000；*通信作者 趙倩 cecilia_hh@126.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種進行性神經退行性疾病[1]，其特點為與路易體相關的PD經典運動特征和黑質多巴胺能神經元喪失，如靜息性震顫、強直、運動障礙和姿勢不穩定[2]。了解PD疾病進展速度，特別是在早期階段，對于評估潛在神經保護治療方案至關重要。目前，PD診斷主要依賴臨床癥狀，缺乏客觀性，且PD早期臨床癥狀常與幾種相似的疾病重疊[3]。PET/CT是一種分子成像技術，可以無創跟蹤各路神經元和精神疾病的腦病理、生理活動[4]。18FFDG PET已用于評估腦葡萄糖代謝，在腦代謝性疾病研究中具有實用價值。

準確、全面地描述PD自然病程和病理生理活動是評估其進展的關鍵。基于FDG PET利用機器學習預測PD患者認知能力下降具有較高價值[4]。部分研究將代謝特征與PD的運動和認知表現相關聯，并且已有少量縱向研究提示PD進展[5]，但對于其在疾病早期進展的研究較少。

本研究對早期PD患者進行4年縱向PET成像研究，確定與疾病進展相關的區域，分析不同時期感興趣區（ROI）代謝活性與平均統一帕金森病評定量表（movement disorder society-sponsored revision of the unified Parkinson's disease rating scale，MDS-UPDRS）評分的關系；并與健康對照組比較，建立PD患者不同時期的糖代謝模式，分析目標ROI隨時間的變化規律，探討不同時期的ROI與認知或運動的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究使用的數據來自帕金森進展標志物研究項目數據庫（PPMI，http://www.ppmiinfo.org/Data）。PPMI是一項針對早期PD的多中心觀察性研究站，自2010年6月起招募參與者，經批準后可通過數據門戶訪問。PD納入標準：①有最近的特發性PD診斷；②未接受PD治療；③早期PD（發病時間1～4年）；④無臨床醫師確診的癡呆。排除標準：①PET影像數據或臨床數據缺失；②其他腦部疾病；③服用藥物或手術治療。本研究的目的、方法和活動范圍既往已公布[6]，研究報告得到每個地點的機構審查委員會批準，參與者均提供書面知情同意書。本數據集于2022年9月17日下載。

為盡量減少頭部運動的影響，PD患者在服用常規藥物的同時進行研究（MDS-UPDRS Ⅲ為ON）。共納入PD 42例，男27例，女15例，平均年齡（66.31±9.21）歲；健康對照者8例，男5例，女3例，平均年齡（68.15±6.52）歲。健康志愿者數據同樣從PPMI數據庫中獲得。

1.2 臨床評估 使用MDS-UPDRS I測量精神、行為和情緒障礙，Ⅱ、Ⅲ測量日常生活能力和運動檢查的活動，得分為0～4。

1.318F-FDG PET成像及處理 受試者均完成臨床評估和18F-FDG PET掃描[4]。本研究使用示蹤劑注射后10 min的18F-FDG圖像，在ROI和體素水平處理和分析下載的18F-FDG PET圖像。

本研究中42例特發性PD分別于不同就診時間接受18F-FDG PET掃描，共57個數據點納入縱向分析：7例在基線就診時行第一次掃描，15例在12個月就診時行第一次掃描，15例在24個月就診時行第一次掃描，12例在36個月就診時行第一次掃描，8例在48個月就診時行第一次掃描。

在MATLAB R2014a上運行統計參數映射（SPM）8。原始數據先使用MRIcro（www.mricro.com）從DICOM轉換為ANALYZE格式，并將其放在SPM 8的標準PET模板上。所得體素大小為2 mm×2 mm×2 mm；然后用高斯濾波器（半最大值全寬度，FWHM 16 mm）對標準化數據進行平滑處理。

1.4 ROI測定 為研究不同解剖分割標準對ROI表現的影響，本研究使用自動解剖標記地圖集和MRICRO Brodmann面積（BA）地圖集進行單獨分析。通過SPM 8實驗發現，PD患者與健康對照組相比，尾狀核、殼核、蒼白球、小腦、前扣帶回、后扣帶回、黑質致密部和黑質網狀部等ROI的FDG攝取減少，將其定義為靶區。

1.5 統計學分析 使用Matlab 2014a、SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5.0軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布者以M（Qr）表示。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。最初在SPM中，高度閾值T設為＞3.01，P=0.025（經家族誤差校正），范圍閾值k設為50體素。利用Xjview軟件識別差異腦代謝區，計算各組腦區體素值。然后將圖像空間歸一化，結果以代表性峰體素的Talairach坐標以及各自的K值、T評分和BA列出。

選擇全腦作為參考區域，獲得標準化攝取值比值圖。所有區域均在自動解剖標記3.0中識別。采用相關分析探究PD患者8個腦區，5個時間點的掃描數據，評估各區域ROI變化與疾病進展的線性程度。使用Spearman檢驗估計PD患者在不同進展階段與MDSUPDRS I、Ⅱ、Ⅲ評分的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者基本信息 PD組和對照組的基本信息見表1。PD各組與健康對照組年齡和性別差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 PD患者與健康對照組的基本信息

2.2 PD組腦葡萄糖代謝隨時間的變化模式 PD患者縱向腦葡萄糖代謝變化見圖1、2和表2、3。與健康受試者相比，PD患者殼核或尾狀核代謝在基線、12個月和24個月時顯著增加；小腦代謝在基線和24個月時增加；楔前葉（BA31）和扣帶回（BA32）代謝在基線、12個月和36個月時均有所增加；顳上回代謝在12個月和48個月時增加。前額葉、邊緣葉和下頂葉代謝在不同時期減低。

圖1 PD基線患者與健康對照組腦葡萄糖代謝比較。紅色和綠色分別為PD基線患者葡萄糖代謝增加和減少的區域

圖2 健康對照組與PD組（12、24、36、48個月）體素差異的統計參數圖。右側顏色條表示T值，紅色條帶表示PD患者腦代謝增高的區域

表2 PD患者腦葡萄糖代謝增加的腦區

表3 PD患者腦葡萄糖代謝降低的腦區

2.3 PD組腦靶區ROI隨病程變化規律 PD尾狀核、殼核、蒼白球和小腦的ROI均高于健康對照組。隨著病情進展，除尾狀核外，其余核團的ROI均不同程度下降，且均高于對照組（圖3A～D）。前扣帶回、后扣帶回、黑質致密部和黑質網狀部的ROI低于對照組，隨著病程發展逐漸升高（圖3E～H）。

圖3 PD組和健康對照組在基線、12、24、36和48個月時尾狀核（A）、殼核（B）、蒼白球（C）、小腦（D）、前扣帶回（E）、后扣帶回（F）、黑質致密部（G）和黑質網狀部（H）的ROI

2.4 不同時期ROI代謝活性與MDS-UPDRS評分的相關性 殼核、蒼白球和尾狀核代謝活性在36個月時和基線時與MDS-UPDRS評分呈正相關（r=0.659 5、0.678 7、0.716 7，P均＜0.05），在24個月時和基線時與MDS-UPDRS評分呈負相關（r=-0.541 8、-0.878 9、-0.887 6，P均＜0.05）；其余核團與MDS-UPDRS評分均無相關性。

3 討論

本研究確定了早期PD患者不同階段腦葡萄糖代謝模式，位于額葉和頂葉聯合區的活動相對減少，而小腦、殼核和扣帶回的活動相對增加。PD患者小腦的ROI始終高于正常組，殼核、蒼白球和尾狀核的ROI最初高于正常組，隨后下降；而扣帶回、黑質的ROI與之相反。尾狀核、殼核和蒼白球與MDS-UPDRS評分具有相關性。

3.1 腦葡萄糖代謝隨疾病進展的變化 Cao等[7]研究顯示與PD認知障礙相關的腦代謝/灌注異常表現為位于額葉和頂葉聯合區活動相對減少，小腦活動相對增加，與本研究結果一致。該研究中，基線組、12個月組和24個月組的PD患者尾狀核和殼核有不同程度增加。神經影像學研究發現，皮層下結構尤其是紋狀體的代謝和功能變化與PD癥狀變異性有關[8]。紋狀體是基底神經節回路中最重要的核團，主要由興奮性皮層谷氨酸能傳入、丘腦傳入及來自中腦的調節性多巴胺能傳入驅動[9-10]，控制目標導向的行動選擇、習慣學習和動機過程[11]。

PD患者小腦葡萄糖代謝在基線和24個月時增加。Quartarone等[12]報道與PD的運動癥狀相關的小腦過度活動以及肌張力障礙，并認為其與運動控制有關。此外，PD患者在基線、12個月和36個月時扣帶回代謝增強。前扣帶皮層與內臟運動、骨骼運動和內分泌流出有關，后扣帶皮層與空間定位和記憶有關[13]。在12個月和48個月時，PD患者顳上回代謝顯著降低。人類顳上回是提取語音輸入中有意義語言特征的關鍵區域，還控制著習得知識和感知目標[14]。

此外，PD患者楔前葉腦代謝在基線和36個月時有所下降。楔前葉位于頂葉后部和內側，是一個聯合皮層，涉及運動和認知任務[15]。

執行功能障礙和思維障礙位于前額皮質[16]。本研究結果顯示背外側前額葉皮層（BA 9/46）和內側前額葉區域（BA 25/32）激活。長期以來，研究者認為前額葉功能障礙與思維障礙有關[17]，由于PD認知癥狀的任何病理生理學解釋均須考慮前額葉功能障礙，PD影響的過程定位可能有助于深入了解其可能的機制。

3.2 靶區代謝的變化 本研究評估了與PD相關ROI活動的縱向變化。相關病理研究表明，1年后殼核背側的多巴胺能標志物輕度損失，3年后出現中度至重度損失，而在診斷后4年及以后，后殼核背側幾乎完全失去染色，僅偶爾檢測到異常的多巴胺能纖維[18]。這種變化趨勢在腦葡萄糖代謝中具有類似的表現。顧惠芳等[19]選取PD患者深部灰質核團區進一步研究，發現磁敏感加權成像圖和相位圖均存在自回歸模型紋理參數值變化。

Sanchez-Catasus等[20]研究表明，在黑質致密部，酪氨酸羥酶陽性神經元在研究的最早時間點已有50%～90%的損失，此后僅有少量額外損失。在PD患者中，黑質致密部多巴胺能神經元退化會引發一系列影響整個基底神經節網絡的功能變化，如影響回路的輸出核、內側蒼白球和黑質網狀部，使其變得過度活躍。這種過度活躍由輸出核從丘腦下核接收到的增強的谷氨酸能輸入維持[21]。此外，黑質致密部的多巴胺能神經元變性會激活小膠質細胞，然后通過釋放潛在的神經毒性因子（一氧化氮、細胞因子和活性氧），促進多巴胺能神經元變性。另一方面，基底神經節輸出區（黑質網狀部和蒼白球）中的小膠質細胞也被激活，以響應過度活躍的丘腦底核突觸釋放的過量谷氨酸[22]。但本研究中未發現此差異性改變。

隨著疾病進展，前期的臨床惡化率可能比較慢，而以PET成像作為替代標志物的神經保護研究，最好在PD早期進行。

3.3 PD進展中MDS-UPDRS評分與靶區ROI的關系本研究結果顯示，殼核和蒼白球與36個月時的MDSUPDRS I評分呈正相關，與基線時的MDS-UPDRS Ⅱ評分呈負相關。尾狀核與24個月時的MDS-UPDRS I評分呈負相關，與基線時的MDS-UPDRS Ⅲ評分呈正相關。

尾狀核與認知缺陷有關，而殼核則更多地與運動缺陷有關[23]。Johansson等[24]研究發現殼核體積與疾病持續時間呈負相關，功能MRI研究也顯示，殼核的功能缺陷與PD的運動癥狀有關。手部運動時殼核活性降低與更嚴重的運動缺陷有關[25]。

MDS-UPDRS可對疾病嚴重程度進行全面和詳細的評定。Johansson等[24]認為，尾狀核/殼核多巴胺轉運蛋白結合的變化與運動MDS-UPDRS評分存在顯著負相關。該研究表明，MDS-UPDRS數據和多巴胺轉運蛋白結合數據在基線和評估的第1、2和4年具有相關性，這種相關性表明了一個非線性過程。通過簡單的線性回歸分析，所有紋狀體亞區多巴胺能耗竭與MDS-UPDRS Ⅲ評分呈負相關。然而，經過多元線性回歸分析，右側前后殼核多巴胺能缺陷與MDSUPDRS Ⅲ評分相關[26]。程禹等[27]研究顯示，左側殼核的紋理特征與PD患者的認知功能有一定相關性。

MDS-UPDRS I、Ⅱ、Ⅲ具有心理測量學上的局限性，限制了對早期PD相關癥狀和影響的測量精度。這可能需要多方面的證據，如影像學、病理學和生物標志物，從而更客觀地解釋早期PD的縱向變化。

3.4 本研究的局限性 雖然本研究中隨訪患者數量相對較少，但總體進展數據相當穩健，部分研究結果仍需進一步驗證。①本研究對PD患者的MDS-UPDRSⅢ評分進行評估，此類患者正在服用藥物以避免運動對圖像質量的負面影響，但藥物本身可能會影響PD的進展速度，從而干擾真實結果。②本研究并非每例患者均有連續4次的自身對照數據，可能存在偏倚。

總之，本研究提供了PPMI研究的3個主要結果：在一組新診斷的PD患者中，腦代謝差異區ROI的縱向變化及與MDS-UPDRS評分的關聯。本研究結果為設計PD患者臨床和影像學方法相結合的研究提供了框架，臨床醫師可以使用其早期干預和減緩PD的進展。