釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前評估中的價(jià)值

張嘉誠，韓鼎盛，何旭，許倩，時(shí)付坤，張嵐

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院MRI 科，河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥信息智能分析與利用鄭州市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000；*通信作者 張嵐 13837187787@163.com

結(jié)直腸癌居全球癌癥致死病因第3位[1]，肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官，約30%的患者在確診結(jié)直腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，即同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，另有5%的結(jié)直腸癌第1年內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，5年內(nèi)逐年遞增，稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[2-3]。肝轉(zhuǎn)移對患者的生存率影響極大，是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的因素之一。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）患者的5年生存率約為20%～30%，而未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者5年生存率可達(dá)60%～80%[1]。此外，術(shù)前精準(zhǔn)檢測病灶大小、數(shù)量和部位是后續(xù)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)或消融術(shù)的關(guān)鍵[4]。因此，精準(zhǔn)評價(jià)和早期治療對提高CRCLM患者的生存率和改善預(yù)后至關(guān)重要。

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一種肝臟特異性MRI對比劑，約50%被正常肝細(xì)胞膜竇面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，再由肝細(xì)胞膜膽系面的多藥耐藥相關(guān)蛋白2排入膽系，進(jìn)而獲得肝膽期（hepatobiliary phase，HBP）圖像，此期由于CRCLM病灶內(nèi)不含正常功能的肝細(xì)胞，無法攝取Gd-EOBDTPA，與周圍正常呈高信號的肝實(shí)質(zhì)形成強(qiáng)烈對比，其檢測率明顯提高[5-6]。近年來，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI已廣泛應(yīng)用于臨床，可提高CRCLM的檢出率并評估肝功能儲備。對于CRCLM的診斷及鑒別診斷、術(shù)前評估及治療后評估具有良好的應(yīng)用價(jià)值，但相關(guān)研究仍相對較少。國內(nèi)研究多評價(jià)CRCLM的術(shù)后療效，鮮有對其術(shù)前評估研究，特異性影像學(xué)征象總結(jié)及對微小CRCLM（直徑＜1.0 cm）檢出效能的研究尤為缺乏。本研究擬探討Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)MRI下CRCLM病灶的影像特征，重點(diǎn)關(guān)注在HBP圖像中不同的細(xì)微征象，并比較各序列對病灶的檢出效能，以期明確Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI在CRCLM評估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年9月—2023年3月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診的56例CRCLM患者的臨床和影像資料，其中男36例，女20例；年齡32～84歲，平均（64.5±10.7）歲。原發(fā)灶位于結(jié)腸27例，直腸29例；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶共156個(gè)，位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)146個(gè)、膽管旁4個(gè)、肝被膜下6個(gè)，S1～S8的病灶數(shù)量分別為2、8、14、28、16、29、24、35個(gè)。以HBP圖像上病灶最大徑為參考值分為＜1.0 cm、1.0～2.0 cm和＞2.0 cm組，分別有41、55、60個(gè)病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腸鏡活檢或術(shù)后病理確診結(jié)直腸癌；②經(jīng)手術(shù)切除病理證實(shí)CRCLM；③行肝臟Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)MRI檢查；④MRI檢查前肝臟未行局部治療（手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、射頻消融等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床和影像資料不完整；②彌漫性轉(zhuǎn)移（病灶數(shù)＞20個(gè)）[7]；③腎功能不全；④多發(fā)病灶毗鄰，影像重疊，無法與病理精確匹配。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2023HL-034-01），患者均簽署MRI增強(qiáng)檢查知情同意書。

1.2 檢查方法 采用Philips Ingenia CX 3.0T MR掃描儀及16通道腹部相控陣線圈。掃描序列依次為：①T1WI同、反相位；②T1WI動態(tài)增強(qiáng)，注射Gd-EOB-DTPA（顯愛，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)），劑量0.025 mmol/kg，速度1 ml/s，分別在15～20 s、60 s、180 s采集動脈早、晚期、門靜脈期和移行期圖像；③脂肪抑制T2WI；④T2WI；⑤擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），b值取0、800 s/mm2；⑥HBP，注射對比劑15～20 min后采集HBP。MRI各序列參數(shù)見表1。

表1 肝臟Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描序列及參數(shù)

1.3 圖像分析與數(shù)據(jù)采集 由2名具有5年以上腹部診斷工作經(jīng)驗(yàn)的影像科主治醫(yī)師采用盲法閱片，意見不統(tǒng)一時(shí)由第3位具有15年工作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師進(jìn)行判斷。評估指標(biāo)包括，①T2WI特征：靶樣外觀（病灶內(nèi)部呈高信號，外周呈相對低信號）、反靶樣外觀（病灶內(nèi)部呈低信號，外周呈相對高信號）、均勻高信號及不均勻高信號；②DWI特征：靶征（病灶內(nèi)部呈低信號，外周呈相對高信號）和均勻高信號[8]；③動脈期特征：環(huán)形強(qiáng)化、均勻強(qiáng)化及不均勻強(qiáng)化；④HBP特征（圖1）：靶征（病灶內(nèi)部高信號環(huán)繞周圍相對低信號）、反靶征（病灶內(nèi)部呈低信號被周圍環(huán)形相對高信號包圍）、不均勻低信號及均勻低信號[8]；⑤MRI各序列信號強(qiáng)度以周圍正常肝實(shí)質(zhì)為參照，分為高、等、低信號；⑥當(dāng)MRI序列未觀察到CRCLM病灶影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)，此序列記錄為未檢出。

圖1 CRCLM在HBP的影像表現(xiàn)。A.靶征（病灶內(nèi)部高信號被周圍環(huán)形相對低信號包圍）；B.反靶征（病灶內(nèi)部呈低信號被周圍環(huán)形相對高信號包圍）；C.均勻低信號；D.不均勻低信號

定量參數(shù)測量：在HBP選取CRCLM病灶最大橫截面勾畫感興趣區(qū)（ROI），避開血管、膽管、病灶囊變、出血、壞死及水腫區(qū)域，測量病灶信號強(qiáng)度；然后在周圍肝實(shí)質(zhì)放置4個(gè)直徑為1 cm的ROI（采用ROI復(fù)制法，保證測量面積相同），取平均信號強(qiáng)度，計(jì)算病灶和周圍肝實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度比。在表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖像上勾畫ROI時(shí)盡量包括整個(gè)病灶，測量ADC值，記錄2名觀察者測得所有數(shù)據(jù)的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 軟件，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布者以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以M（Qr）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較時(shí)對P值進(jìn)行調(diào)整。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI影像特征 CRCLM在Gd-EOB-DTPAM增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為T1WI呈低信號；T2WI呈高信號，其中靶樣外觀（32/156，20.51%）和均勻高信號（60/156，38.46%）較反靶樣外觀（10/156，6.41%）和不均勻高信號（30/156，19.23%）多見；DWI呈靶征（80/156，51.28%）和均勻高信號（57/156，36.54%）。動脈期多呈環(huán)形強(qiáng)化（115/156，73.72%），少數(shù)病灶呈均勻強(qiáng)化（3/156，1.92%）和不均勻強(qiáng)化（15/156，9.62%）。HBP病灶呈靶征（54/156，34.62%），較反靶征（26/156，16.67%）、均勻低信號（30/156，19.23%）和不均勻低信號（41/156，26.28%）多見，但當(dāng)病灶＜1.0 cm時(shí)，多呈均勻低信號，見圖2～4和表2。

圖2 女，43歲，乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。S8段病灶，最大徑19 mm（箭）。A. T1WI呈低信號；B. T2WI呈不均勻高信號；C. DWI病灶呈中央低信號、邊緣高信號，即DWI靶征；D.動脈期病灶呈環(huán)形強(qiáng)化；E.門靜脈期病灶邊緣強(qiáng)化程度降低；F. HBP病灶中央呈稍高信號，外周呈低信號，即靶征

圖3 男，69歲，降結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。肝右前葉近肝包膜下病灶，最大徑54 mm（箭）。A. T1WI呈低信號；B. T2WI病灶呈中央高信號，邊緣呈稍高信號的靶樣外觀；C. DWI中央呈低信號，邊緣呈高信號，即DWI靶征；D.動脈期病灶呈環(huán)形強(qiáng)化；E.門靜脈期病灶持續(xù)環(huán)形強(qiáng)化；F. HBP呈病灶中央低信號、邊緣稍高信號的反靶征

圖4 男，57歲，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。S6段病灶，最大徑18.3 mm（箭）。A. T1WI呈低信號；B. T2WI呈均勻高信號；C. DWI病灶呈中央低信號、邊緣高信號，即DWI靶征；D.動脈期病灶呈環(huán)形強(qiáng)化；E.門靜脈期病灶持續(xù)環(huán)形強(qiáng)化；F. HBP病灶中央呈稍高信號、外周呈低信號，即靶征

表2 156個(gè)CRCLM病灶的影像學(xué)特征[例（%）]

HBP上CRCLM病灶與周圍肝實(shí)質(zhì)的信號強(qiáng)度比為0.32～0.89，平均0.63±0.16，其中62.82%（98/156）的病灶信號強(qiáng)度比≥0.5；HBP呈反靶征與靶征CRCLM病灶的平均ADC值為（0.98±0.43）×10-3mm2/s，HBP呈均勻和不均勻低信號CRCLM病灶的平均ADC值為（1.01±0.47）×10-3mm2/s，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.340，P=0.327）。

2.2 T2WI、DWI、Gd-EOB-DTPA四期動態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced multiphase imaging，Dyn-MRI）和HBP的檢出效能 56例結(jié)直腸癌共156個(gè)CRCLM病灶。在T2WI、DWI、Dyn-MRI和HBP中，HBP總檢出率（151/156，96.79%）最高，明顯高于T2WI（132/156，84.62%）、DWI（137/156，87.82%）和Dyn-MRI（133/156，85.26%）（P均＜0.05）。當(dāng)CRCLM病灶＜1.0 cm時(shí)，HBP檢出率（36/41，87.80%）高于T2WI（20/41，48.78%）、DWI（31/41，75.61%）和Dyn-MRI（25/41，60.98%）（P均＜0.05）。當(dāng)CRCLM病灶≥1.0 cm時(shí)，HBP檢出率（100%）最高，但與其他序列差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表3。

表3 MRI各序列對CRCLM檢出率比較

3 討論

Gd-EOB-DTPA具有非特異性細(xì)胞外對比劑和肝膽特異性對比劑的雙重特征，能夠同時(shí)提供似常規(guī)三期動態(tài)增強(qiáng)和HBP圖像[9]。Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)MRI較動態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影、PET/CT等其他影像學(xué)檢查更有優(yōu)勢，尤其對于微小病灶的準(zhǔn)確度更高[10]。本研究采用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI甄別各序列的影像學(xué)征象，比較各序列對CRCLM病灶的檢出效能。

3.1 CRCLM的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI特征 郝雪佳等[11]認(rèn)為CRCLM在T2WI序列表現(xiàn)多樣，31.3%呈靶樣外觀，9.16%呈反靶樣外觀。本研究結(jié)果顯示，20.51%的病灶T2WI呈靶樣外觀，多由病灶中心囊變壞死引起；而6.41%的病灶呈反靶樣外觀，考慮病灶中心低信號可能與凝固性壞死有關(guān)，病灶周圍的高信號由邊緣腫瘤細(xì)胞攝取對比劑及豐富的血供造成[12]。本研究中50%以上的CRCLM病灶出現(xiàn)DWI靶征。DWI靶征的原因：一是病灶邊緣富集的腫瘤細(xì)胞內(nèi)密度增加、細(xì)胞外間隙變小，限制水分子擴(kuò)散運(yùn)動呈高信號[13]，二是病灶中央稀疏的腫瘤細(xì)胞與纖維結(jié)締組織共同形成低信號[14]。

來自結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移瘤多為乏血供病變，因此Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度較周圍肝實(shí)質(zhì)低，動脈期多呈低強(qiáng)化。Granata等[15]報(bào)道47%的CRCLM動脈期呈環(huán)形強(qiáng)化，且大多數(shù)持續(xù)到門靜脈期，可將動脈期的強(qiáng)化環(huán)視為CRCLM的特征影像學(xué)表現(xiàn)，可能與病灶邊緣存在腫瘤細(xì)胞及新生血管有關(guān)。顧蕓睿等[16]通過比較CRCLM在增強(qiáng)前后病灶最大徑的改變，發(fā)現(xiàn)CRCLM在動脈期病灶直徑增大，認(rèn)為動脈期環(huán)形強(qiáng)化不僅包括病灶本身，還含有瘤周部分肝實(shí)質(zhì)。本研究動脈期環(huán)形強(qiáng)化的CRCLM占73.72%，考慮與瘤周促結(jié)締組織增生反應(yīng)、炎癥細(xì)胞浸潤和瘤周肝實(shí)質(zhì)新生血管有關(guān)[7]。

肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)缺乏正常功能肝細(xì)胞，因此無法攝取對比劑，HBP呈低信號。但Ha等[17]研究發(fā)現(xiàn)約50%的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移在HBP呈靶征改變；郝雪佳等[7,11]觀察HBP上CRCLM在治療前后的影像特征，治療前21.37%的病灶呈靶征、41.22%呈反靶征，治療后49.40%的病灶呈靶征。上述研究表明，盡管轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)病灶不同，但均可在HBP出現(xiàn)“假攝取”現(xiàn)象。本研究中，34.62%的CRCLM在HBP上呈靶征、16.67%的病灶呈反靶征。Ha等[17]認(rèn)為靶征的形成與其中心結(jié)締組織增生反應(yīng)有關(guān)，靶征中心組織間隙擴(kuò)張和存在纖維結(jié)締組織，周圍血管增生，導(dǎo)致對比劑滯留時(shí)間延長，從而使瘤內(nèi)呈高強(qiáng)化。而CRCLM在HBP呈反靶征則是由瘤周肝細(xì)胞增生攝取對比劑所致。造成瘤周肝細(xì)胞增生的原因可能是瘤周被腫瘤壓迫導(dǎo)致肝細(xì)胞再生改變，腫瘤血管累及瘤周肝實(shí)質(zhì)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞異常增生[5]。本研究以信號強(qiáng)度比反映HBP病灶內(nèi)對比劑滯留程度[11]，其中62.82%的病灶信號強(qiáng)度比≥0.5，但均＜1，表明HBP病灶內(nèi)呈高強(qiáng)化并非肝細(xì)胞攝取，而是病灶內(nèi)的纖維間質(zhì)成分引起對比劑滯留，與肝局灶性結(jié)節(jié)增生、肝腺瘤等HBP呈高信號原因有所不同[11]。

3.2 T2WI、DWI、Dyn-MRI和HBP檢出效能分析 本研究中，HBP總檢出率均高于其他序列，其次為DWI序列，與既往研究結(jié)果一致[18-20]，更加印證了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢出CRCLM病灶的優(yōu)勢。Colagrande等[20]認(rèn)為DWI對體積較小的CRCLM更加敏感，但DWI圖像信噪比不高，肝左葉固有的運(yùn)動偽影可能造成部分轉(zhuǎn)移灶在DWI出現(xiàn)漏診[21]。CRCLM檢出率與病灶大小和位置也有一定關(guān)系。本研究中，HBP檢出率受病灶大小和位置影響最小，僅有5個(gè)病灶未能檢出，且病灶直徑均＜1 cm以及多位于包膜下或膽管旁。黃小蘭等[22]研究認(rèn)為病灶位置會影響檢出率，尤其對肝包膜下或血管旁的轉(zhuǎn)移灶，僅憑動態(tài)增強(qiáng)檢出效能欠佳。因此，HBP與DWI兩者聯(lián)用可以減少漏診和誤診風(fēng)險(xiǎn)[20]，盡管HBP難以區(qū)分CRCLM微小病灶與小血管分支或小囊腫，但血管和囊腫的信號被DWI序列有效抑制；其次，DWI圖像上被偽影所掩蓋的小病灶可被HBP識別。

湯彪等[19]研究認(rèn)為，Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)MRI針對微小病灶準(zhǔn)確性更高，本研究比較Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI各序列對不同直徑病灶的檢出率，結(jié)果表明與T2WI、DWI、Dyn-MRI相比，HBP能提升＜1.0 cm病灶的檢出率，但對≥1.0 cm病灶的檢出率與其他序列相比并無顯著優(yōu)勢。此外，本研究中DWI與T2WI對＜1.0 cm病灶檢出率存在差異，而Dyn-MRI對CRCLM病灶的檢出率與T2WI相近且不及DWI。姜軍等[18]認(rèn)為對于初步診斷為CRCLM的患者，行Dyn-MRI檢查有助于病變定性，但對于化療后患者的復(fù)查和隨訪，建議使用含有HBP的優(yōu)化序列。

3.3 本研究的局限性 ①納入樣本量較小，后續(xù)研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；②部分患者肝功能輕度受損影響對比劑攝取，病灶和周圍肝實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度比可能存在偏差。

總之，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI對CRCLM的術(shù)前評估具有重要臨床價(jià)值，尤其HBP靶征或反靶征，并與T2WI、DWI及動脈期強(qiáng)化特征存在關(guān)聯(lián)；且Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能夠提高CRCLM的檢出率，其中HBP對微小病灶的檢出效能最優(yōu)。