利拉魯肽與西格列汀對早期2型糖尿病腎病患者腎臟血流動力學及NLR、Cys-C、MCP-1的影響

胡楊,李利萍,顏建軍,張楠,程木子,張麗莎,張文靜,程玲

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者由于長期處于高血糖狀態,會出現多種微血管的損傷,其中包括腎小球毛細血管[1]。如果不能在疾病早期及時控制血糖水平,會導致腎小球濾過膜的一系列損傷,進而引發早期2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)[2]。目前,針對T2DM發生機制可采用西格列汀提高體內胰島素的敏感性,降低血糖水平[3]。但對于已經出現腎功能損傷的早期T2DN患者,僅采取胰島素增敏治療的療效有限。有研究發現,從胃腸吸收角度選擇新型胰島素增敏劑利拉魯肽也可以刺激胰島素的分泌,并延緩胃腸道的葡萄糖吸收[4]。但目前尚沒有研究從這兩種不同作用機制聯合角度分析該方案的作用效果。本研究將利拉魯肽與西格列汀進行聯合給藥,通過分析其療效和腎功能變化,判斷該聯合方案的優勢,從而為提高早期T2DN臨床療效提供新的研究思路,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年12月—2022年12月邯鄲市第一醫院內分泌一科收治的早期2型糖尿病腎病患者110例為研究對象。按隨機數排秩法分為觀察組55例與對照組55例。觀察組:男29例、女26例,年齡25～70(55.22±6.45)歲;糖尿病病程2.4～8.6(5.32±2.45)年;BMI 23～28(26.33±1.25)kg/m2;病因:遺傳20例,血糖控制不佳33例,環境因素2例;合并癥:糖尿病視網膜病變8例,糖尿病心肌病10例,糖尿病足15例,高血壓18例,其他4例;吸煙17例,飲酒23例。對照組:男30例、女25例,年齡26～70(55.34±6.52)歲;糖尿病病程2.2～8.6(5.17±2.36)年;BMI 24～28(26.58±1.47)kg/m2;病因:遺傳18例,血糖控制不佳35例,環境因素2例;合并癥:糖尿病視網膜病變6例,糖尿病心肌病11例,糖尿病足12例,高血壓19例,其他7例;吸煙12例,飲酒22例。2組臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究已取得醫院倫理委員會批準(HDYY—2020013), 患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合《中國2型糖尿病防治指南》(2020年版)[5]中有關2型糖尿病診斷標準,且符合Mogensen中有關糖尿病腎病診斷標準;②年齡>18歲;③尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min或24 h尿蛋白定量大于0.5 g;④糖化血紅蛋白7%～9%;⑤近期3個月內未用藥物治療,且未使用腎毒性藥物。(2)排除標準:①重要臟器功能嚴重不全者;②對研究藥物過敏者;③合并惡性腫瘤者;④嚴重感染性疾病、內分泌、出血性疾病者;⑤免疫功能疾病者;⑥不遵從醫囑者;⑦認知障礙不能配合本研究者。

1.3 治療方法 2組患者入組后,先予常規降糖飲食(低鹽、低脂、低膽固醇、低蛋白)、運動和調節血脂治療,有高血壓者給予降壓藥(除ACEI/ARB等藥物,避免影響本研究所用藥物藥效),血壓控制至≤140/90 mmHg。對照組僅加用西格列汀(MerckSharp&DohmeItaliaSPA公司,批準文號H20140152)100 mg/次,1次/d。觀察組在對照組基礎上加用利拉魯肽(Novo Nordisk A/S公司,批準文號J20160037)治療,第1周起始劑量為0.6 mg/d,第2周根據臨床反饋結果增加劑量至1.2 mg/d肌內注射,耐受者可在第3周增至1.8 mg/d。4周為1療程,2組患者均治療3個療程。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血糖檢測:治療前、治療12周后抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,使用糖化血紅蛋白測定儀(Beckman DCA2000)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,全自動生化分析儀(Beckman DXC800)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平。

1.4.2 腎臟血流動力學檢測:治療前、治療12周后,采用彩色超聲儀(邁瑞醫療器械有限公司,型號DC-26,探頭頻率3.5 MHz,血流聲束夾角≤30°,脈沖范圍直徑2 mm)在腹主動脈兩側測量腎臟血流動力學指標。根據彩色血流信號,在腎門處腎主動脈(MRA)、葉間動脈(IRA)測量兩側3～5 個心動周期的平均值,包括舒張期最小血流速度(minimum diastolic blood flow velocity,Vdmin)、收縮期最大血流速度(maximal systolic flow velocity,Vsmax)、搏動指數(pulsatility index,PI)、阻力指數(resist index,RI)[6]。

1.4.3 血清中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、胱抑素C(Cys-C)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)水平檢測:治療前、治療12周后,分別抽取患者清晨時的空腹肘靜脈血3 ml,離心留取上層血清備用。采用SYSMEX pocH-100i 全自動血液分析儀(北京平利洋醫療設備有限公司)檢測血液中性粒細胞、淋巴細胞水平[7];2 h內利用日立7600全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測Cys-C、MCP-1水平。試劑盒均購自美國R&D公司。

1.4.4 尿液白蛋白水平、UAER檢測:治療前、治療12周后,收集24 h內尿液樣本,免疫比濁法檢測尿白蛋白水平,計算UAER=尿白蛋白(mg/ml)×尿量(ml/24 h)。

1.4.5 不良反應:記錄2組治療期間不良反應發生情況。

1.5 療效判斷標準 治療4個療程后,參考中華中醫藥學會腎病分會制定的標準[8],從炎性反應、血糖水平、腎功能角度評估療效,各指標[血糖指標(FPG、2 h PG、HbA1c)、腎功能指標(UAER)]降低值>50%為顯效,降低值20%～50%為有效,<20%為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組療效比較 治療12周后觀察組總有效率為90.91%, 高于對照組的67.27%,差異有統計學意義(P<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血糖指標比較 治療12周后,2組HbA1c、FPG、2 hPG水平較治療前降低(P<0.01),且觀察組低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血糖指標比較

2.3 2組治療前后腎臟血流動力學指標比較 治療12周后,2組IRA、MRA的Vdmin、Vsmax較治療前明顯升高,IRA、MRA的PI、RI較治療前明顯降低(P<0.01或0.05),且觀察組高于/低于對照組(P<0.01或0.05),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后腎臟血流動力學指標比較

2.4 2組治療前后UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比較 治療12周后,2組UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平較治療前降低(P<0.01),且觀察組低于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比較

2.5 NLR、Cys-C、MCP-1與UAER相關性分析 Pearson相關性分析顯示,NLR、Cys-C、MCP-1與UAER均呈正相關(r=0.513、0.764、0.685,P均<0.001)。

2.6 不良反應比較 治療期間對照組發生低血糖10例,腹脹5例,食欲減退3例,惡心嘔吐6例,腹瀉2例,不良反應發生率為47.27%(26/55);觀察組發生低血糖12例,腹脹4例,食欲減退3例,惡心嘔吐7例,腹瀉4例,頭暈1例,不良反應發生率為56.36%(31/55),2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2/P=0.910/0.340)。

3 討 論

長期高血糖狀態下,T2DM患者的腎小球毛細血管會發生微細損傷,濾過屏障逐漸通透,導致大分子物質(如蛋白質)通過濾過屏障而進入尿液中[9]。此外,腎小管上皮細胞的代謝功能受到影響,導致尿酸等代謝產物無法及時排出體外,從而進一步加重了腎臟損傷。在腎小球濾過膜受損嚴重的情況下,腎小球逐漸硬化和纖維化,形成慢性腎臟病。因此,控制早期T2DM的血糖水平非常重要,以預防或延緩腎病的發生。

本研究中,治療12周后,觀察組的總有效率為90.91%,高于對照組的67.27%,且前者的HbA1c、FPG、2 h PG水平較對照組明顯降低。分析與兩藥發揮協同作用,共同抑制葡萄糖的生成和吸收,降低血糖水平相關。西格列汀是目前常規使用的胰島素增敏劑,可通過下調肝臟中異生糖表達從而抑制體內葡萄糖的合成,在肝臟中降低了糖原的分解和減少了新陳代謝的產生[10]。但T2DN的發生與發展涉及多種病理生理機制,包括炎性反應、氧化應激、蛋白質代謝異常等,在已經出現腎損傷的T2DN群體中,僅從肝臟渠道調節血糖無法理想控制腎病進展[11]。國外一項研究發現,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可以通過激活GLP-1受體增加胰島素的分泌,抑制葡萄糖的生成和吸收,從而降低血糖水平[12]。利拉魯肽作為一種GLP-1受體激動劑在國內研究中也有所運用。如張哲等[13]研究結果表明,利拉魯肽可以通過調控AMPK/mTOR自噬信號調節T2DM大鼠的心肌炎性反應、氧化應激、心肌細胞凋亡因子等相關蛋白表達,進一步改善大鼠的高血糖、高血脂狀態。而張曉飛等[14]則發現,GLP-1受體激動劑在治療T2DM的同時,還可以改善腎功能和腎臟微循環,在一定程度上抑制腎小球硬化、積液及纖維化。這表明,利拉魯肽在保護腎臟功能角度具有一定優勢。

血流動力學檢查結果表明,2組患者治療后腎臟血流動力學指標IRA、MRA的Vdmin、Vsmax均升高,且觀察組各項指標改善程度明顯高于對照組。究其原因,西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,能夠抑制DPP-4酶的活性并提高內源性GLP-1的濃度,從而降低血糖水平,但對腎臟血流動力學指標沒有明顯影響。而利拉魯肽直接作用于GLP-1刺激胰島素的分泌,并延緩胃腸道的葡萄糖吸收[15]。利拉魯肽和西格列汀分別從不同渠道相互協同,使血糖水平更加穩定,降低低血糖的風險。

從炎性反應角度看,長期高血糖狀態導致局部炎性反應明顯,免疫功能降低[16]。本結果表明,2組治療后NLR及炎性介質因子Cys-C、MCP-1水平較治療前明顯降低,且觀察組炎性反應水平更低,表明利拉魯肽和西格列汀協同作用可以加快緩解局部炎性反應狀態。為了分析炎性因子對腎臟的影響,本研究納入UAER進行分析,發現NLR、Cys-C、MCP-1均與UAER呈正相關,且觀察組治療后UAER水平低于對照組,表明利拉魯肽和西格列汀在降低局部炎性因子水平后可以進一步緩解高血糖對腎臟的負擔。另外,在T2DN發生的早期階段,Cys-C、MCP-1水平已經升高,提示Cys-C、MCP-1可能是較為敏感的早期腎病指標,且與UAER存在密切聯系,可能作為早期腎病的一個潛在指標[17-19]。本結果顯示,觀察組的治療總有效率高于對照組,聯合用藥的整體效果優于單項用藥,分析與上述患者血糖水平降低、炎性反應緩解、腎功能改善相關;且本研究2組不良反應比較差異無統計學意義,提示聯合用藥具有較好的安全性。

綜上所述,利拉魯肽聯合西格列汀治療早期T2DN具有良好療效,可有效改善腎臟血流動力學,調節NLR、Cys-C、MCP-1水平,保護腎功能。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

胡楊、李利萍、顏建軍:設計研究方案,實施研究過程、論文撰寫、統計學分析;張楠、程木子、張麗莎、張文靜、程玲:病例收集整理、論文審核、提出建議