傳統中藥及植物的活性成分對糖尿病不育癥的影響及相關機制研究進展

韓友鑫綜述 楊丹審校

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的全身代謝性疾病,主要由胰島素分泌和/或利用缺陷所導致。臨床上將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊型糖尿病、妊娠期糖尿病。隨著我國生活方式及飲食習慣的改變,糖尿病患者數量逐年攀高,國際糖尿病聯盟(IDF)最新數據顯示,2021年全球糖尿病患者數量已達5.37億,到2045年此數量將增加至7.83億人,其中約75%的糖尿病患者生活在中低收入國家。目前我國已成為糖尿病人口大國,糖尿病患者數量居于世界首位。如果不加以干預或干預效果欠佳的糖尿病可引發多種并發癥,可造成對心臟、血管、眼、腎臟、神經和生殖系統的損害。我國對于治療糖尿病的歷史源遠流長,對于降糖藥物的研究也較為廣泛。我國藥用植物資源極為豐富,一些藥用植物具有防治糖尿病的作用,其機制主要包括控制血糖、調節脂質代謝、抗炎抑菌、抗氧化等作用,并對大腦、視網膜、腎臟、肝臟、胰腺等靶器官有一定的保護作用[1]。文章對傳統中藥防治糖尿病不育癥的藥理機制作一綜述,為更好地利用傳統藥物資源,進行深入的研究開發和交流合作提供依據和參考。

1 糖尿病對生殖系統的影響

糖尿病對男性生殖功能的損傷是多方面的,從性功能方面來說:糖尿病患者經常發生逆行射精,使得男性性滿意度低下,且在糖尿病患者中性功能勃起障礙也非常普遍,這可能與糖尿病患者存在廣泛的動脈粥樣硬化及神經病變有關[2]。其次,糖尿病還可以對內分泌功能產生影響,可通過影響下丘腦—垂體—睪丸(HPT)軸的方式來降低血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睪酮水平,并進一步導致精子產量減少從而影響生育能力[3],最后,糖尿病會引發機體抗氧化能力與氧化應激之間的失衡,使得體內晚期糖基化終末產物增加,晚期糖基化終產物(AGEs)及其受體(RAGE)之間相互作用從而產生過量的活性氧自由基(ROS),導致睪丸的氧化應激損傷,使得精子數量、精子活動度等精子參數改變[4-5]。此外炎性反應、線粒體功能受損、下生殖道紊亂、交感神經支配中斷都會對生殖系統產生影響[6]。

2 傳統中藥及植物的活性成分對糖尿病不育癥的研究進展

2.1 生物堿類 天然生物堿的主要來源是植物,分布于紫衫科、松柏科、麻黃科、百合科、木蘭科、毛莨科、小檗科、罌粟科、菊科等各類植物中。川芎嗪、黃連、長春花等傳統中藥均含有生物堿性物質。胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum L.)是豆科類的一種藥用傳統植物,其蘊含胡蘆巴堿等活性成分,研究發現其種子可改善血糖并降低胰島素抵抗,其原因可能通過抑制碳水化合物的消化、吸收和增強外周胰島素敏感性來實現[7]。小檗堿又名黃連素,是一種異喹啉生物堿,Song等[8]研究發現,小檗堿可以通過改善糖尿病大鼠的生殖功能,并通過改善精子活力及濃度的方式來改善精子的質量,可能是通過抑制JAK2/NF-κB通路以減弱睪丸炎性反應及細胞凋亡的方式來實現的,此外小檗堿還可增加胰島素受體的表達,從而顯著降低空腹血糖[9],憑借著其降糖作用的安全性可以研發出不會引起低血糖的新型胰島素促泌劑[10]。辣椒素是辣椒中的一種生物堿,辣椒素具有改善葡萄糖代謝、改善糖尿病神經病變、保護胰島β細胞的作用[11]。由此可見我國一些傳統中藥早已應用于糖尿病的治療當中,但其作用機制還知之甚少,可見我國傳統中藥仍具有無可估量的研究價值。

2.2 黃酮類 黃酮類物質廣泛存在于被子、裸子植物中,例如玉米、葛根、辣木等植物,常見的活性成分有葛根素、槲皮素等。研究表明,高血糖會影響內皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮(NO)的產生/生物利用度,NO不僅參與機體生理、病理生理的調節,也參與了類固醇生成、勃起功能、精子獲能等過程[12-13];而NO的利用度下降,則引發內皮細胞功能障礙,在氧化應激的作用下,內皮一氧化氮合酶(eNOS)的表達也會降低,進一步加重NO濃度的降低[11]。陳秀芳等[14]發現,經葛根素腹腔注射的糖尿病大鼠睪丸組織NO水平顯著升高,其增強了eNOS的表達,由此表明葛根素具有保護睪丸內皮功能的作用。Kanter等[15]研究發現,相比正常大鼠,經槲皮素治療的糖尿病大鼠血清睪酮水平升高,其萎縮的睪丸在體積及質量上有改善,也降低了睪丸組織中丙二醛(MDA)水平,并增加了超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性,且有效降低了糖尿病對睪丸的氧化應激損傷。據Samir等[16]研究顯示,豆蔻素(CARD)是一種具有抗炎和抗氧化的類黃酮物質,其對糖尿病大鼠血清睪酮及垂體促性腺激素也有影響,也可同樣升高SOD活性,進一步發現豆蔻素還參與Nrf2/Keap1的調節來增強睪丸抗氧化能力。中藥材藏紅花提取出的黃酮類物質參與改善糖尿病大鼠睪丸超微結構及凋亡過程[17]。杜仲,取其干燥樹皮用藥,已有上千年的歷史,其化學成分主要包含黃酮類、木脂素類等,具有調理血脂、控制血糖、抗炎、抗腫瘤等藥理作用[18]。一方面杜仲提取物可以促進激素受體表達來提高血清GnRH、LH、FSH和T濃度,從而改善糖尿病對于性腺軸的影響;另一方面還可以抑制JNK和STAT3的激活來減少海綿體凋亡及細胞內皮損傷,從而延緩糖尿病勃起功能障礙[19]。黃芩苷是中藥黃芩的主要活性成分,也是一類黃酮類化合物,Long等[20]的實驗表明,經黃芩素治療后的糖尿病大鼠,在血清及睪丸組織中均能有效抑制MDA和ROS的增加,并且有效改善糖尿病引起的睪丸微循環障礙。蘆丁通常能從橙子、檸檬、葡萄、桃子中找到,也被稱為糖基化槲皮素。研究發現蘆丁能夠發揮類似胰島素的降糖作用,并提升LH、FSH和睪酮水平,提高精子活力等級、抗氧化能力以及對保護睪丸組織有一定作用[21]。不僅如此,其余黃酮類物質如山奈酚、漆黃素、橙皮苷、橘皮素、花青素、異黃酮等物質均對糖尿病及其并發癥有一定治療作用[22]。且不同物質所提取的黃酮類物質的作用機制相似性較強,由此可見黃酮類物質具有較強的抗氧化藥理作用,且廣泛存在常見的植被中,在糖尿病患者的日常生活中,選擇性食用富含黃酮類食物可對糖尿病及其并發癥的預防產生不可忽視的作用。

2.3 酚類化合物 酚類化合物是一種具有酚化學結構的活性物質,包括酚酸類、黃酮類、單寧類等,主要存在于植物果實、葉、根、皮之中,包括芝麻葉、紅景天、茶葉、板栗殼,黃檗、山茱萸、杜仲等傳統中藥與植物。香芹酚是一種酚類化合物,Arkali等[23]研究發現該物質能夠對糖尿病大鼠睪丸生精小管起到一定的保護作用,其作用機制可能是通過降低了NF-κB蛋白表達水平以減少氧化應激及炎性反應,此外香芹酚還參與調節下丘腦—垂體—睪丸軸的功能,起到維持性腺軸穩定的作用。另外從綠茶內提取的一種酚類化合物也具有研究價值,有學者發現[24],茶多酚能參與血糖的調節,其機制可能與抑制α-淀粉酶活性及α-葡萄糖苷酶有關,進一步研究發現茶多酚還通過調節氧化反應及凋亡來減弱糖尿病對于睪丸的損害[25]。此外提取于板栗殼中的殼斗總酚參與了血糖及血脂的調節[26]。目前酚類化合物對糖尿病睪丸損傷的研究較為局限,開發并研究相關藥物仍有巨大潛力空間。

2.4 萜類 萜類物質種類繁多,來源廣泛,在甘草、山茱萸、訶子等傳統降糖藥中可以找到,根據其分子結構可分為單環萜、雙環萜、三環萜、鏈萜等。山茱萸屬于三環萜化合物,具有抗氧化及抗糖尿病的活性[27]。山茱萸環烯醚萜苷抑制了晚期終產物(AGES)的形成,還可以通過降低凋亡蛋白(Bax)與抗凋亡蛋白(Bcl-2)之間的比值來抵抗糖尿病對睪丸的凋亡作用,這一點在睪丸病理上可以論證[28]。澤瀉的主要化合物為萜類,多達50多種,澤瀉廣泛運用于糖尿病的治療中,但對于澤瀉是否對糖尿病睪丸損傷的作用目前知之甚淺。梓醇(Catalpol)是從地黃根部提取出的環烯醚萜類葡糖苷,Jiao等[29]發現該物質可以逆轉糖尿病所致HPT軸的紊亂,也可以抑制氧化應激誘導細胞凋亡和參與AGEs/RAGE信號通路介導的炎性反應,共同緩解糖尿病所致男性生殖功能損傷。目前為止,萜類化合物種類繁多,僅單萜類化合物如香葉醇、香茅醇、麝香草酚等化合物均有對糖尿病及其并發癥有一定的作用[30],但目前萜類化合物對于糖尿病不育癥的相關研究未見報道,有待進一步研究,這對新型降糖藥的研發提供了新思路。

2.5 糖類 目前治療糖尿病的糖類化合物主要集中在多糖及低聚糖,如人參多糖、紫草多糖、枸杞多糖、菟絲子多糖等,常見藥物有苦瓜、麥冬、地黃等,在山茱萸、五味子、桑葉等傳統降糖藥物也發現其蹤跡。黃芪多糖是取其干燥根部的一種水溶性多糖,有報道發現[31],黃芪多糖可以通過提高胰島素敏感指數來改善糖代謝紊亂及胰島素抵抗。枸杞多糖是從枸杞中提取出的酸性多糖,在電鏡及光鏡上觀察到枸杞多糖對糖尿病大鼠的睪丸曲精小管及生精細胞具有一定的保護作用[32]。Luo等[33]的研究進一步證實了在睪丸損傷的小鼠模型中,枸杞多糖可以通過減少睪丸細胞DNA損傷來改善各級生精細胞的功能。此外茶多糖、桑樹提取的多糖成分、香蒲塊根中分離的粗多糖均有一定的降糖價值[34]。由此可見某些糖類成分不僅沒有升高血糖反而有降血糖及改善氧化應激的作用,這為糖尿病藥物的研發開辟了一個新選擇。

2.6 多肽類 多肽類化合物能發揮胰島素樣的降糖作用,天花粉所分離出的酸性蛋白具有顯著的降糖效果[35],苦瓜多肽也具有降糖活性[36]。但目前植物中提純多肽及有效成分因其制備困難,研究其機制及作用較少,從植物中尋找肽類物質運用在糖尿病治療中不乏是一種新方向。

2.7 皂苷類 甾體皂苷類是一類重要的抗糖尿病活性成分,在植物中廣泛存在,包含苦瓜、匙羹藤、梔子、槐等,在傳統降糖中藥中包括山茱萸、天門冬、遠志、肉蓯蓉、艷山姜等。武向麗[37]的實驗研究發現,經黃芪甲苷治療后糖尿病大鼠睪丸內抗氧化酶 SOD活性、MDA含量的測定及睪丸質量、睪酮等指標都有改善,推測其保護睪丸的機制可能是通過降低氧化應激損傷來實現的。其次山茱萸環烯醚萜苷也參與抑制了AGEs的生成,起到保護睪丸的作用,因其化學成分包含了萜類及皂苷類,且有相對較強的抗氧化作用,由此說明兩種化合物對糖尿病睪丸損傷的治療具有協同加強效果。此外來源于葫蘆科的苦瓜中的苦瓜苷有增強外周組織對胰島素的利用,減輕了胰島β細胞負擔,苦瓜苷可通過促進 STZ 小鼠肌肉攝取葡萄糖來改善高血糖癥狀[38]。槐花及槐米、肉蓯蓉、遠志均有抗糖尿病的功效,但未能提煉其單一活性成分進行研究,可見皂苷類研究價值頗高,值得進一步研究。

2.8 有機硫化合物 有機硫化合物是指其化學成分中含有硫元素的一種化合物,在洋蔥、大蒜、西蘭花中能夠找到。一項研究發現大蒜素(一種二烯丙基三硫化物)能抑制糖尿病對胰島細胞的凋亡作用,起到延長胰島細胞壽命輔助降血糖的作用[39]。此外大蒜素也對糖尿病大鼠睪丸組織及超微結構起到一定的保護作用[40]。核轉錄因子(Nrf2)廣泛在組織中表達,其作用是調節下游抗氧化基因編碼的一種轉錄因子,可發揮調控下游抗氧化蛋白生成數量的效應,并增強抗氧化的能力,其在睪丸的抗氧化應激中起到關鍵作用[41- 42]。蘿卜硫素(SFN)可通過調節 Nrf2 及其下游抗氧化劑因子的表達來抑制氧化應激損傷[43]。硫辛酸也是一種天然硫化合物,不僅可以加強外周組織對于葡萄糖的利用,還可能通過與Keap1結合形成成脂酰半胱氨酸二硫化物,考慮到Nrf2與Keap1互為反作用[44],變相地促進了Nrf2的活性,并增強了下游抗氧化酶的表達,起到對糖尿病大鼠睪丸及精子的保護作用[45]。由此可見,有機硫化合物對于糖尿病睪丸損傷的治療主要是通過抗氧化來實現的。

2.9 類胡蘿卜素 類胡蘿卜素是一種天然的脂溶性色素,存在于深色水果及蔬菜中,比如番茄[1]。蝦青素、番茄紅素、葉黃素均是一種類胡蘿卜素。Hao[46]在糖尿病小鼠中的研究發現,蝦青素有助于改善糖尿病所致的精液異常,包括精子密度、精子活動度等指標。葉黃素在糖尿病大鼠的實驗中對促炎細胞因子TNF-α及IL-1β均有抑制作用,且升高了抗氧化酶SOD、CAT的活性,根據睪丸病理提示葉黃素可以保護受到糖尿病損害的睪丸細胞[47]。另外番茄紅素也可以通過上述作用機制來對糖尿病腎臟起到保護作用[48]。可見類胡蘿卜素也是通過抗炎、抗氧化等方式參與糖尿病睪丸的保護。

3 小結與展望

傳統中藥及植物用于治療糖尿病的活性物質種類繁多,主要包含生物堿、黃酮、酚類、糖類、萜類、多肽類、皂苷類、有機硫類及類胡蘿卜素類等。追蹤其原始植物不難發現,傳統中藥植物通過多成分、多途徑的方式保護睪丸免受糖尿病的損害,一部分是通過直接或間接降血糖的方式來穩定血糖,一部分則是通過影響HPT軸的平衡來提升睪丸組織的生精能力,而大多數活性成分更多的是通過抗炎及抗氧化途徑來保護睪丸組織。由于中藥植物種類多樣,成分復雜,故研究有限,未能詳盡。通過歸納總結部分傳統中藥及植物活性成分治療糖尿病的作用機制,對于糖尿病及其并發癥,尤其是糖尿病所致的不育癥的治療提供了新的理論依據,對于新型降糖藥物的研發提供了新方案,同時也為挑選合適的降糖膳食提供了幫助。