加味三味湯治療帕金森病非運動癥狀臨床療效*

張鵬，譚子虎

1 湖北中醫藥大學 湖北武漢 430061

2 湖北中醫藥大學附屬湖北省中醫院 湖北武漢 430061

如今，帕金森病是一種常見的老年退行性疾病，其發病機制較為復雜，但多數研究均認為其與多巴胺及錐體外系有關。其臨床表現也可分為運動與非運動兩大類，運動類癥狀以靜止性震顫、行動遲緩為主，非運動癥狀則包括了認知障礙、焦慮抑郁、睡眠障礙、大小便異常等。雖然運動癥狀仍然是如今帕金森病的診斷核心，但非運動癥狀，特別是神經精神癥狀和體征在臨床中均認為具有一定的相關性[1]。從此角度出發，帕金森病甚至可以被定義為一種復雜的神經精神疾病。本研究探討了加味三味湯治療帕金森病患者的非運動癥狀療效及理論依據，現報告如下。

資料方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①患者癥狀需滿足西醫帕金森病以及中醫顫證的基本要求。其中，西醫參考《2016中國帕金森病診斷標準解讀》[2]中關于帕金森病的描述。中醫參考《帕金森病中醫證候分型診斷量表及中醫證候特征研究》[3]中關于中醫顫證的常見證型及主要表現的描述。②患者除具有運動癥狀外，仍具有明顯的非運動癥狀。即除震顫、運動遲緩等表現外，仍需具有認知功能下降、焦慮、抑郁、飲水嗆咳、夜尿頻多、便秘、睡眠障礙中的多項表現。③在服藥初期，便對患者的脈搏、體溫、心率、呼吸、血壓等進行安全性評定，并同時進行血常規、尿常規、肝、腎功能及心電圖檢查，確保各項指標均屬正常。④充分詢問患者既往病史，確認本次研究所服用藥物與其既往病史并無沖突。⑤與患者充分溝通該研究的目的、程序、風險、權利并獲取患者的知情同意?？傊?，只有在患者滿足上述所有條件時，方可納入研究。

1.2 排除標準 ①屬于特發性震顫、帕金森綜合征等非帕金森病者；②伴有嚴重神經系統疾病，如意識喪失、無法正常交流者；③伴有嚴重精神疾病病史、吸毒史者；④伴有嚴重高血壓、糖尿病及其并發癥者；⑤伴有嚴重心血管、腎臟、肝臟疾病者；⑥無法耐受實驗用藥者；⑦參加其他實驗研究者。

2 一般資料

選取2019年1月—2021年1月湖北省中醫院收治的帕金森病患者共50例，按照隨機數字表法分為兩組，各25例。觀察組選取了男9例，女16例，年齡43～89歲，平均年齡（68.48±12.121）歲，病程1～4年，平均病程為（1.56±0.917）年。實驗組選取了男10例，女15例，年齡49～93歲，平均年齡（66.52±11.694）歲，病程1～4年，平均病程（1.56±0.870）年。兩組患者的一般情況無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

對照者采用常規西藥治療，即多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198），3次/d，每次0.25片，實驗組則在對照組的基礎上加用加味三味湯。本方基本藥物組成為玫瑰花、石斛、蒲公英、天麻、鉤藤、肉蓯蓉；基本劑量為肉蓯蓉30g，其余藥物均10g。此外再根據患者癥候表現，予以增減藥物或劑量。上述中藥，水煎服，取200ml，分早、中、晚三次服用。一月為一療程，堅持服用一療程后進行前后對比。

4 療效評價標準

參考新版世界運動障礙學會帕金森病綜合量表[4]（MDS-UPDRS）。該量表包括四大部分，即日常生活非運動癥狀、日常生活運動癥狀、運動功能檢查、并發癥。但本次評價根據研究目的，只評價日常生活非運動癥狀及運動癥狀表中的震顫、動作遲緩、認知功能、焦慮、抑郁、飲水嗆咳、夜尿、失眠、嗜睡、便秘、疲憊感、口角流涎十二項指標。所有評分均進行分級評分，按照正常0分，輕度1分，中度2分，較重3分，嚴重4分。總分48分，分數越高，則疾病越嚴重。此外，還需觀察患者評分下降率的差異。下降率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分[5]。

5 統計學方法

采用IBM SPSS Statistics 26軟件進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，當P＜0.05時，認為有顯著性差異，有統計學意義。

結果

在治療前，兩組患者的綜合評分沒有統計學差異（t=-0.702，P=0.486，P＞0.05）；治療后，實驗組患者的綜合評分相較于對照組評分減少，且具有統計學差異（t=2.567，P=0.013，P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者的十二項指標評分

此外，2組患者的評分下降率也有統計學差異。見表2。

表2 2組患者評分下降率比較

討論

在臨床中，多巴絲肼片等改善患者運動癥狀的藥物在長期服用時會隨著藥物刺激胃腸道而導致機體出現耐藥性[6]，從而不得不加大藥量，但這也常導致患者產生繼發性的運動及非運動癥狀。故此類藥物已無法完全滿足臨床治療帕金森病的需要。并且，由于帕金森病的運動癥狀有波動的特性，患者在長期治療過程中，常常會因藥物療效無法滿足自身需要而加重非運動癥狀。如手足部震顫反復發作乃至焦慮、抑郁、失眠、便秘，甚至出現認知功能下降等。其中，焦慮與抑郁是疾病早期最為常見的非運動癥狀，而且會隨病程或年齡的增長而逐漸加重。對于患病多年的患者，除廣泛性焦慮障礙外，也可表現為驚恐發作、社交恐怖癥和廣場恐怖癥，并且經常與抑郁癥并存[7]。祖國傳統醫學從整體出發、辨證論治，以氣、血、陰、陽、五臟六腑等多個角度為基礎，隨證加減用藥。雖然傳統醫學相較于多巴胺受體激動劑在改善運動癥狀方面，起效較慢。但在改善焦慮、抑郁、食欲不振、大小便異常等非運動癥狀方面有著顯著效果。

祖國傳統醫學將頭部、手足部不自主抖動歸為“顫證”范疇。并將其病機歸于筋脈失于濡養，內生風邪，且常夾火、夾痰、夾瘀[8]。此外，《素問》中有著：“諸風掉眩，皆屬于肝”這一論斷。傳統醫學認為腎屬水，肝屬木，兩者“母子相生”，腎主骨生髓，髓海充盈即為腦竅功能保持正常的基礎。若顫證日久失治，則“子盜母氣”，從而腎氣受損，肝腎兩虛，甚至出現腎精不足而腦髓無以充盈[9]，腦竅功能失調。而腦竅為“奇恒之腑”，主宰五臟六腑、調節一身的生命活動。腦竅對于精神及肢體運動的重要性也被歷代醫家所重視，如李時珍曾指出腦為元神之府[10]。此與現代醫學中帕金森病的病位在于大腦、錐體外系、神經遞質等相呼應。本病為本虛標實，本虛多為肝腎虧虛，故患者常伴有腰膝酸軟、耳鳴、視物旋轉、視力下降等癥；標實以風邪為基礎，還可伴有火、痰、瘀三邪。此“四邪”可兼夾出現或相互轉換，故患者也可伴有煩躁易怒、焦慮抑郁、失眠、納差、口干、口苦、大便干結難出等癥狀。由此而言，在治療顫證時，也當兼顧非運動癥狀。湖北中醫藥大學附屬湖北省中醫院譚子虎教授在臨床實踐中，多采取中西醫結合方式進行治療。一般在使用多巴絲肼片的基礎上，進行中醫辨證論治，對每個病人均采取個體化的治療。而在所有臨床病人中，以風陽內動證居多，對于此類患者，譚子虎教授多以加味三味湯為底方進行加減治療。其基本組成為：玫瑰花、石斛、蒲公英、天麻、鉤藤、肉蓯蓉。

譚子虎教授在分析此方時，曾指出玫瑰花、石斛、蒲公英三味藥物合用可有調節胃經、大腸經的功效，而天麻、鉤藤、肉蓯蓉合用不僅可調補肝腎，更有改善腦竅功能之用[11]。這也與現代醫學中的“腦-腸軸”有著異曲同工之妙?，F已有不少學者提出并證實“腦-腸軸”在人體的中樞神經系統與自主神經系統的協調工作中發揮重要作用[12]。腸道中不僅存在多種微生物，腸道內腸神經、胃黏膜上皮更是外周多巴胺的主要來源[13]。換而言之：“微生物－腸－腦”這一系統在人體中的神經－免疫－內分泌等多方面均發揮重要作用。此系統除作用于胃腸道系統外，還可作用于中樞從而緩解功能性病變，甚至是器質性病變。在如今高強度的社會精神壓力下，帕金森病人群中的非運動癥狀比例逐漸加重，人類疾病譜也慢慢向功能性病變轉化[14]，長期焦慮、抑郁、認知功能障礙等功能性病變患者的腸道功能及腸道菌群均發生明顯改變[15]。加味三味湯的作用靶點既有胃、大腸經，又有肝腎、腦竅。其中胃經、大腸經均經過頭面部及腹部。故傳統醫學中雖未明確提出腦－腸軸的概念，但在臨床實踐中應用加味三味湯治療帕金森病卻早已體現出從胃腸調節腦功能的思想。

結合現代藥理學對此方中單個藥物的研究發現：玫瑰花所包含的黃酮類、萜類等化學物質可通過參與氮素、類固醇激素的代謝發揮抗抑郁作用[16]。石斛可明顯降低與帕金森病相關的炎癥因子，如白介素1β，腫瘤壞死因子α等[17]。蒲公英可增加小鼠大腦皮質、紋狀體、黑質等多處的多巴胺、3，4-二羥基苯乙酸、5-羥色胺等神經遞質的含量[18]。天麻對神經細胞具有保護作用，尤其是可以提高紋狀體多巴胺及其代謝產物含量，從而保護多巴胺神經元，減緩帕金森病的進展[19]。鉤藤可清除小鼠大腦內的自由基，達到了保護大腦神經元的作用，從而減輕神經元的死亡[20]。肉蓯蓉不僅可以抑制小鼠黑質中多巴胺能神經元的減少，也可抑制細胞外液中單胺類神經遞質數量的減少從而發揮治療帕金森病的作用[21]?？傊?，以現代藥理學綜合分析上述中藥，發現其能與多巴絲肼片在治療帕金森病上產生協同作用。

綜上所述，加味三味湯治療帕金森病不僅具有中醫基礎理論的支持，也與現代醫學中的腦－腸軸相呼應，更有現代藥理學的佐證。此方可平肝潛陽、補益肝腎，維持腦竅功能，減輕不自主抖動，疏肝解郁，緩解患者焦慮、抑郁等非運動癥狀，提高生活質量，值得臨床應用。