近五年針灸治療纖維肌痛綜合征的作用機制研究進展

陳璐，范林鵑，焦琮舒 ，趙欣佳 ，杜元灝，2

1 天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸部，國家中醫針灸臨床醫學研究中心 天津 300381

2 陜西中醫藥大學針灸推拿學院 陜西咸陽 712046

纖維肌痛（FM）是一種復雜多癥狀綜合征，其癥狀不僅包括慢性廣泛的疼痛（持續時間超過 3 個月）、疲勞和睡眠改變，還包括自主神經紊亂、認知功能障礙、外部刺激的過敏、軀體癥狀和精神障礙等[1]。FM的發病是復雜和異質性的，有研究發現FM是由中樞敏化現象引起的，其特征是神經通路功能障礙，涉及傳入傷害性刺激的感知、傳遞和處理[2]。還有研究提出，FM的發病機制也可能與炎癥、免疫、內分泌、遺傳易感性和社會心理因素等與其他因素有關[3-4]。迄今為止FM 尚無明確的治愈方法，治療主要側重于控制癥狀和改善生活質量[5]。這種治療策略需要全面的多學科方法，包括藥物措施、生活方式改變和其他補充療法。鑒于藥物治療以對癥治療為主，且通常與不良反應相關，推薦水平較低[6]。近年來，以物理治療為重點的非藥物治療研究有所增加，非藥物治療已成為對患者不良反應較少或沒有不良反應的替代療法，其中針刺治療是補充替代藥物治療的重要組成部分[7]。最近的研究[8]已經證明了針刺在改善FM患者的神經性疼痛特征、睡眠質量和生活質量方面的潛在好處。本文歸納了近五年來針刺治療FM的相關研究，并分析了針刺效應的潛在作用機制，以期為臨床治療提供參考。

針刺調控痛覺中樞敏化機制

神經生理學研究一致認為FM似乎與大腦中的疼痛處理問題有關[9]。基于功能性磁共振成像（fMRI）顯示，FM患者的島葉、前扣帶皮層和前額葉皮層的導水管周圍灰色連接增加，且在上述區域神經元激活程度明顯高于健康者[10]。相關研究報道，在上述疼痛處理相關的大腦區域，興奮性和抑制性神經遞質水平之間存在不平衡[11]。其中，抑制性神經遞質如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）和去甲腎上腺素（NE）濃度降低，興奮性神經遞質（如谷氨酸和 P 物質）水平升高。因此，遺傳傾向和各種外部因素導致的中樞神經系統突觸傳遞（受體、神經遞質、離子通道等）的變化，在一定程度上增加了中樞敏化，導致對非傷害性刺激的感知為疼痛，以及對傷害性刺激的疼痛感知放大。

多項研究解釋了針刺調控痛覺中樞敏化的可能作用機制，涉及門控制理論、內源性阿片途徑、信號通路途徑等[12]。針刺刺激皮膚和肌肉中的神經纖維，將信號傳導到脊髓，通過下行抑制系統抑制背角神經元的活動，從而減少脊髓水平有害輸入的傳遞，調節參與疼痛感知的各種神經體液通路的活性物質，從而釋放阻斷疼痛的神經遞質（阿片類物質、GABA、NE和5-HT等）到血漿和腦脊液中，進一步激活中腦導水管周圍灰質（PAG）的島狀和額葉皮層等，調節腦島的5-HT通路，以及大腦皮層高級中樞的情感調控相關區域（丘腦枕和內側核）[13]。段軼軒[14]等采用內熱針干預慢性軟組織疼痛大鼠，發現針刺鎮痛可能與調節脊髓背角相關遞質的表達，抑制脊髓背角C纖維、Aδ纖維的長時程增強，激活Aβ纖維的長時程增強，關閉閘門，抑制慢性軟組織疼痛有關。一項研究觀察電針在小鼠FM模型中的鎮痛作用，證明了電針可抑制小鼠FM模型中的機械痛覺過敏，可能是通過減少痛覺過敏相關的背根神經節神經元過度興奮性，抑制TRPV1、TRPV4過表達和ERK信號通路的激活而實現的[15]。Harris[16]等比較針刺與假針刺治療FM患者腦內u-阿片受體（MOR）的影響，與假針刺相比，針刺治療可提高MOR的結合潛力和增加MOR的結合位點數量，表明針刺介導的MOR的增加與臨床疼痛減輕有關。Mawla等[17]研究提出電針在減少FM患者臨床疼痛方面比模擬激光針灸更有效，此機制可能與針刺上調島葉抑制性神經遞質GABA濃度有關。還有其他研究發現針刺可抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）傷害性信號通路[18]和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）[19]的信號傳導減輕FM患者中的機械痛覺過敏。綜上所述，針刺可通過促進人體釋放內源性鎮痛物質來緩解疼痛，還可通過干預或抑制痛覺的傳入，對中樞痛覺感知敏化進行調節，提高痛閾，改善FM。

針刺抑制炎癥反應機制

越來越多的證據表明，發生在外周組織、脊髓和腦部的神經源性炎癥過程也是FM病理生理學的原因[20]。各種刺激因素誘導c類纖維的軸突反射，啟動神經內分泌過程，激活固有免疫的介質（包括肥大細胞和樹突狀細胞，以及適應性免疫的T淋巴細胞），釋放神經肽，（如谷氨酸、SP、降鈣素基因相關肽、神經激肽A、NGF和腦源性神經營養因子[21]。肥大細胞進一步釋放緩激肽、組胺、血清素和腫瘤壞死因子（TNF）[22]。T淋巴細胞釋放各種細胞因子和白介素（IL-1，IL-6和IL-8）。上述過程都包含了“神經炎癥”現象，這可以被描述為經典的神經源性炎癥反應。同時壓力和其他心理因素誘導這些神經源性炎癥反應來放大疼痛感知[23]。FM患者的某些體征和體檢結果證實了炎癥反應的作用，如外周腫脹、網狀皮膚變色、皮膚描象、皮膚感覺異常，甚至出現雷諾現象。

針灸通過向血液中釋放各種化學物質來調節內分泌、免疫和神經系統之間的相互作用[24]。一般來說，許多疾病都與上述化學介質的改變有關，針灸治療在于使其血液水平正常化。針灸可以通過調節外周和中樞神經免疫相互作用來發揮抗炎鎮痛作用。在外周水平，針灸可激活肥大細胞的TRPV1和TRPV2通道，從而促進脫顆粒和釋放組胺、腺苷等免疫介質，與神經末梢上的受體相互作用，啟動神經免疫調節[25]。針灸能夠募集免疫細胞并釋放阿片肽，同時還通過神經末梢發揮直接鎮痛作用，此外針灸還可調控免疫細胞的平衡和炎癥因子的釋放，從而減少對外周器官中傷害性感受受體的刺激。針灸還通過抑制背根神經節釋放P物質（SP）和降鈣素基因相關肽來緩解周圍神經源性炎癥[26]。在中樞水平，針灸通過抑制相關信號通路并調節炎癥介質的釋放來抑制神經膠質細胞和神經元之間的串擾，針刺還通過減少興奮性神經遞質的釋放并促進抑制性神經遞質的釋放，降低疼痛通路的興奮性[27]。針灸作為FM的一種非藥物選擇，在臨床研究中顯示出有利的結果，針刺可下調免疫細胞釋放炎性因子及其受體水平，改善炎癥反應。Karatay等與安慰針刺相比，針刺治療對FM患者的疼痛（基于VAS、壓痛點數）有顯著改善，觀察到針刺后血清素和SP值水平較前降低[28]。血清素和P物質正與疼痛、抑郁及周圍神經系統的神經源性炎癥密切有關[29]。動物研究發現[30]，針刺結合藥物療法能夠改善FM模型大鼠肥大細胞浸潤、炎癥介質（TNF-α、IL-1β、IL-6）過表達和小膠質細胞活化，比單獨給藥更有效。還有研究者發現針灸治療的FM患者的調節疼痛與血清神經肽Y水平的波動有關[31]。基于上述各項研究可以得出結論，針刺可以影響感覺神經傳導、神經遞質表達、細胞因子分泌等途徑，減輕“神經炎癥”現象。針刺鎮痛途徑與FM發病機制相似，這為針刺治療FM提供了可能性。

針刺抗氧化應激作用機制

最近的數據顯示，FM受試者的促氧化過程與疼痛敏化之間存在相關性[32]。一氧化氮堆積、脂質過氧化和線粒體自噬等促氧化因子水平升高會導致FM致敏，特別是輔酶Q10（CoQ10）水平降低，導致線粒體功能障礙，FM患者清除自由基的能力顯著降低[33]，這種促氧化亢進和線粒體功能障礙增加了自由基的合成，介導炎癥細胞因子的釋放。所以進行抗氧化過程的治療可能有助于改善FM相關癥狀。

查閱既往文獻可知，針灸刺激特定穴位可降低脂質過氧化水平，并激活固有的抗氧化酶系統以對抗多個組織和器官的氧化應激狀態[34]。具體抗氧化應激涉及以下幾個方面：（1）抑制活性氧（ROS）的產生;（2）通過抗氧化酶或其他信號途徑消除ROS;（3）修復受ROS攻擊的蛋白質、脂質或DNA。一項研究報道[35]針刺可顯著上調抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）的水平，增強抗氧化反應，改善了肌肉力量和功能。有對FM回顧性研究分析顯示，四分之一的患者同時存在中重度抑郁癥，超過一半的患者終生有抑郁癥病史[36]。焦慮、抑郁等精神類疾病與下丘腦、海馬、額葉皮層等腦區關系密切，氧化應激后過表達的自由基易損傷腦組織、神經元及線粒體，破壞抗氧化系統防御能力，產生繼發性自身免疫反應等。針刺具有調節自由基的水平，保護腦組織及神經元，發揮抗氧化的作用[37]。同時針刺可以降低海馬區神經元中ROS的過度表達、減輕NO神經毒性。孫楊等[38]觀察發現，針刺抑制抑郁大鼠海馬細胞色素C、caspase-3和AIF的蛋白及ROS表達水平，進而抑制線粒體內源性細胞凋亡。此外針灸還可以調節輔助性T細胞群的平衡，通過Nrf2/HO-1途徑增強超氧化物歧化酶活性來抑制氧化應激，并消除氧自由基的產生，從而防止炎癥細胞浸潤[39]。因此，對于氧化應激反應，針刺可通過抑制氧化物水平的過表達，提高體內的抗氧化物質水平，調控整個神經細胞網絡，發揮抗氧化的保護作用。

針刺調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能機制

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是與情緒相關的神經內分泌系統的主要部分。在FM中發現，特征性地存在HPA軸的功能障礙，HPA軸的激活導致與FM相關的血清素水平的變化。FM患者的促腎上腺皮質激素（ACTH）釋放明顯增強，皮質醇水平改變，血漿中游離色氨酸的前體含量降低，易出現抑郁、焦慮和失眠等癥狀[40]。溫偉強[41]等研究報道，較低水平的游離色氨酸的前體容易引起組織中5-HT水平顯著降低，而5-HT不僅是調控深度睡眠的重要血清素，也是調節疼痛反應的神經遞質，若5-HT水平降低，則患者失眠和周圍神經系統對疼痛刺激反應增加。上述的神經遞質、炎癥趨化因子、免疫細胞的異常表達可能導致HPA 軸紊亂，從而誘導FM痛覺異常。綜上證明，FM與神經內分泌疾病有關，其特征是垂體ACTH水平高反應和相對腎上腺水平低反應。

近年來，不少研究從相關激素、免疫細胞、抗炎因子等方面闡述了HPA 軸介導針刺神經內分泌調節的啟動。針刺能夠對HPA軸產生雙向的良性調節作用，促使HPA軸趨向平衡狀態。吳昊等[42]觀察針刺華佗夾脊穴聯合電針治療FM患者，血清中ACTH、皮質醇水平明顯降低，且VAS評分、PSQI評分、HAMD-24評分明顯改善。對102名被確診為FM患者的女性患者進行回顧性研究發現，針刺后全血細胞計數標志物的下降趨勢與FM影響相關[43]。吳雪芬[44]等研究針刺不同腧穴對失眠模型大鼠腦內神經遞質5-HT的影響，，發現針刺可能通過提高腦內5-HT含量來調節睡眠-覺醒周期，達到治療失眠的目的。Zhang等[45]檢測針刺前后血漿中ACTH和皮質酮的表達水平探究針刺對HPA軸的影響，發現針刺后ACTH和皮質酮的表達顯著增加。大量的研究表明HPA軸的功能障礙可以通過針刺得到調整，針刺從下丘腦、垂體、腎上腺等不同層次調整HPA軸的異常表達，使其恢復到正常水平，進而恢復神經內分泌免疫功能。

思考與討論

針灸作為一種外源性刺激作用于機體，既調動機體的潛能，啟動機體內源性保護機制，又不損傷組織器官及影響機體功能代謝。針刺療法顯效迅速且效果持久，幾乎沒有嚴重不良反應的風險。在現代，針灸已被證明對中樞和周圍神經系統有多種影響。功能性磁共振成像使研究大腦對針灸的反應成為可能。釋放內源性阿片類藥物、5-HT和去甲腎上腺素可能對傷害感受器、炎性細胞因子和其他可改變疼痛感知的生理機制產生下游影響，針灸越來越多地被用作鎮痛的綜合或補充療法。然而針灸的潛在作用機制并不完全清晰，同時臨床多種因素可能導致針刺治療效果的可變性，包括針刺技術、針刺數目、留針時間、穴位特異性、治療次數和其他主觀（心理）因素等。今后為解決上述因素對針刺作用機制的影響，首先在研究中應該在動物實驗中增加單穴、對穴、配穴的對比研究，揭示腧穴配伍的多重效應，闡明不同針刺配伍的調節機制，使動物實驗提供的科學證據能更加符合實際臨床情況。其次搜集的文獻質量較低，需進一步進行多中心、大樣本的臨床試驗，治療方面需進行更加系統、深入的研究，為治療FM提供療效確切的針刺治療方案和循證醫學依據。