補元聰腦湯聯合吡拉西坦對老年癡呆患者血腦屏障、認知功能及血清IGF-1、Aβ的影響

劉正，趙莉，孫天福

1 新鄭市公立人民醫院 河南鄭州 451150

2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 河南鄭州 450000

老年癡呆（Alzheimer disease，AD）是一種進展性退行性神經系統疾病，主要表現為認知功能、精神行為障礙等，對患者日常生活造成嚴重影響[1]。吡拉西坦屬于γ-氨基丁酸衍生物，具有增強神經興奮傳導、改善腦代謝、修復腦神經等作用，已被廣泛用于AD治療[2]。目前，臨床提倡中西醫聯合治療，中醫將AD歸屬于“健忘、呆病”等范疇，認為腎虛血瘀是其根本病機，應遵循健腎益脾、開竅凝神、活血化瘀的治療原則[3]。補元聰腦湯是由丹參、何首烏、石菖蒲、川芎、法半夏、肉蓯蓉等中藥材組成，具有安神寧心、補肝益腎、行氣活血、宣氣通竅之功效[4]。研究發現，AD患者多伴有β淀粉樣蛋白（Aβ）跨屏障轉運異常、血腦屏障損傷[5]。但臨床關于補元聰腦湯聯合吡拉西坦對AD患者血腦屏障、認知功能、血清IGF-1、Aβ的影響研究尚少。鑒于此，本研究選取該院196例腎虛血瘀型AD患者，旨在探討補元聰腦湯聯合吡拉西坦的療效及對血腦屏障、血清IGF-1、Aβ的影響，研究其治療的作用機理。現報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 符合AD臨床診斷標準[6]；經神經心理學檢查確診；年齡60～80歲；簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分≤24分；患者家屬簽署知情同意書。符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中腎虛血瘀辨證標準；主癥為智力減退、倦怠思臥、言語顛倒、反應遲鈍等；次癥為大小便失禁、呆鈍少言、四肢發涼等；舌脈象為舌質暗淡、有瘀斑、脈澀或細弱無力。

1.2 排除標準 合并嚴重認知功能缺損，包括失語、失用、失認、抽象思維損害等；合并嚴重器質性疾病者；合并癲癇、抑郁癥、帕金森、精神分裂癥或既往因腦傷喪失意識者；近期2周內服用抗精神藥物者；對吡拉西坦過敏或對補元聰腦湯中藥成分過敏者。

1.3 剔除、脫落標準 受試中屬于自然脫落，且無任何可利用數據者；受試中發生嚴重不良反應及并發癥者；受試中患者未按療程服藥、中途自行放棄者。

1.4 中止試驗標準 服藥過程出現嚴重不適者；受試中出現藥物療效差、無效，不具備臨床意義；藥品監督管理部門因某些原因中止試驗或申辦者要求停止試驗；受試中發現制定試驗方案難以評價療效或使用過程中發生重大偏差，難以評價藥物效應。

2 一般資料

采用SPSS22.0統計軟件中隨機數字表將我院2020年3月—2023年3月收治的腎虛血瘀型AD患者196例，按1：1隨機分組為觀察組（n=98）、對照組（n=98）。觀察組男51例，女47例；年齡61～80歲，平均年齡（70.23±2.94）歲；病程2～7年，平均病程（4.55±0.52）年；臨床癡呆評定量表（CDR）分級：輕度46例，中度27例，重度25例；文化程度：小學45例，初中22例，高中20例，大專及以上11例。對照組男48例，女50例；年齡60～79歲，平均年齡（69.65±3.10）歲；病程2～6年，平均病程（4.43±0.49）年；CDR分級：輕度44例，中度31例，重度23例；文化程度：小學47例，初中21例，高中23例，大專及以上7例。本研究經該院倫理委員會審核批準。2組一般資料均衡可比。

3 方法

2組均予以血糖、血脂、血壓控制及抗凝等基礎治療。

3.1 對照組 在基礎治療上給予吡拉西坦片（黑龍江億達鴻藥業，國藥準字：H23022020）治療，0.8 g/次，口服，3次/d，4周/療程。

3.2 觀察組 在對照組基礎上給予補元聰腦湯治療，組方為炙甘草10g，丹參15g，石菖蒲15g，何首烏15g，黃芪20g，郁金10g，枸杞子15g，肉蓯蓉15g，益智仁15g，川芎15g，補骨脂15g，法半夏10g，水蛭1g。方法：取500mL涼水浸泡4h，煎煮取汁250mL/劑，1劑/d，分早晚2次溫服，4周/療程。2組均持續治療3個療程。2組治療期間禁止使用其他改善智力、抗精神治療藥物，并叮囑患者注意充足睡眠、調節情志、禁煙戒酒、飲食清淡等。

4 觀察指標

4.1 中醫證候積分 治療前、治療3個月后對2組主癥（智力減退、倦怠思臥、言語顛倒）、次癥（四肢發涼、呆鈍少言）嚴重程度進行評分，評分標準：主癥為0分（無），2分（輕），4分（中），6分（重）；次癥為0分（無），1分（輕），2分（中），3分（重），得分越高，癥狀越嚴重。

4.2 認知功能指標 治療前、治療3個月后采用MMSE評分、AD評定量表-認知次級量表（ADASCog）[9]評分評估2組癡呆、認知功能障礙的嚴重程度。MMSE評分：包括定向力、運用能力、計算力、記憶力、視空間、語言能力、地點、時間等方面，共30個項目，評分為0～30分，分數越低，認知受損、癡呆癥狀越嚴重。癡呆程度分級為MMSE評分≥21分（輕）、10分≤MMSE評分≤20（中）、MMSE評分＜10分（重）。ADAS-Cog評分[10]：包括記憶、注意、語言、定向、視空間、理解、操作能力等，共12個項目，評分為0～75分，分數越高，認知受損越嚴重。

4.3 血腦屏障相關指標 治療前、治療3個月后采集2組空腹靜脈血、腦脊液各2 mL，用速率散射比濁法分別檢測血清、腦脊液中白蛋白（ALB）水平，并計算腦脊液ALB/血清ALB比值（QALB）。

4.4 生化因子指標 治療前、治療3個月后采集2組空腹靜脈血3 ml，離心（半徑8 cm，速率3000 r/min，時間10 min）處理后，取上層血液置于-80℃冰箱待檢；用放射免疫分析法檢測β淀粉樣蛋白（Aβ）；用酶聯免疫吸附試驗法檢測胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平。

4.5 不良反應 治療前、治療3個月后2組大便、尿等常規化驗均未發現與治療相關的異常改變，且治療期間均未出現明顯不良反應。

5 統計學分析

以SPSS22.0分析，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

療效觀察

1 療效評估標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]、MMSE指數[8]擬定療效評定標準：肢體困重、倦怠乏力等癥狀基本消失，MMSE指數≥85%為臨床控制；癥狀顯著緩解，50%≤MMSE指數＜85%為顯效；癥狀有所緩解，20%≤MMSE指數＜50%為有效；癥狀無明顯改善，MMSE指數＜20%或病情惡化為無效。MMSE指數=（治療3個月后積分-治療前積分）/治療前積分×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 觀察組有效率（91.84%）高于對照組（75.51%），差異有統計學意義（X2=9.561，P=0.002）。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組中醫證候積分比較 與治療前相比，治療3個月后2組中醫證候積分均有下降，其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 2組中醫癥候積分比較（±s）

表2 2組中醫癥候積分比較（±s）

組別例數智力減退倦怠思臥言語顛倒四肢發涼呆鈍少言治療前治療3個月后治療前治療3個月后治療前治療3個月后治療前治療3個月后治療前治療3個月后觀察組983.53±0.681.45±0.324.12±0.531.08±0.413.19±0.311.21±0.451.78±0.360.97±0.311.82±0.340.56±0.33對照組983.49±0.711.61±0.304.25±0.511.23±0.423.24±0.331.34±0.411.81±0.341.12±0.301.91±0.320.88±0.32 t 0.403-3.611-1.750-2.530-1.093-2.114-0.600-3.442-1.908-6.891 P 0.688＜0.0010.0820.0120.2760.0360.5490.0010.058＜0.001

2.3 2組認知功能指標比較 與對照組相比，治療3個月后觀察組MMSE評分較高，ADAS-Cog評分較低（P＜0.05）。見表3。

表3 2組認知功能指標比較（±s）

表3 2組認知功能指標比較（±s）

組別例數MMSE評分ADAS-Cog評分治療前治療3個月后治療前治療3個月后觀察組9812.95±1.2820.21±3.2527.42±8.1519.15±7.31對照組9813.03±1.3019.25±3.0828.78±9.2021.54±7.52 t-0.4342.122-1.095-2.256 P 0.6650.0350.2750.025

2.4 2組血腦屏障相關指標比較 與對照組相比，治療3個月后觀察組血清ALB、腦脊液ALB、QALB水平均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組血腦屏障相關指標比較（±s）

表4 2組血腦屏障相關指標比較（±s）

組別例數血清ALB/g·L-1腦脊液ALB/g·L-1QALB/×10-3治療前治療3個月后治療前治療3個月后治療前治療3個月后觀察組9845.26±5.1343.72±4.850.77±0.140.46±0.0916.72±4.389.56±2.45對照組9845.75±5.1545.31±5.020.75±0.160.56±0.1316.78±5.4312.25±4.45 t-0.667-2.2550.931-6.261-0.085-5.242 P 0.5050.0250.353＜0.0010.932＜0.001

2.5 2組生化因子指標比較 與治療前相比，治療3個月后2組IGF-1水平均有上升，Aβ水平均有下降，其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 2組生化因子指標比較（±s）

表5 2組生化因子指標比較（±s）

組別例數IGF-1/μg·ml-1Aβ/ng·L-1治療前治療3個月后治療前治療3個月后觀察組98154.61±16.55175.13±15.2686.53±10.3865.42±6.54對照組98154.52±15.47170.26±16.2087.16±10.1872.45±6.41 t 0.0392.166-0.429-7.600 P 0.9690.0320.668＜0.001

討論

AD是臨床常見中樞神經系統疾病，好發于中老年人群。據統計，65歲以上人群AD患病率逐年遞增約5%～7%，已成為威脅人類健康的第四大殺手[11]。目前，AD病機復雜迄今未明，臨床尚無特效藥，而中醫強調整體觀念，重視辨證論治，于AD治療方面獨具優勢。

中醫學理論認為，其病位在腦，與五臟功能失調密切相關，病機為腎虛血瘀[12]。《醫方集解》曰：“人之精神……藏于腎，腎精不足……迷惑善忘”；《靈樞·本神》中記載：“脾藏營……脾氣虛……五臟不安”；氣虛則血行無力導致氣滯血瘀，而血瘀可導致氣血不能上行于腦竅，腦竅失養則智能減退，最終引發AD。可見五臟功能失調可引起AD發病，其中腎虛為病機關鍵所在，腎氣不足、氣血虧損為其治療之根本，瘀血內阻為其治療之標，屬于本虛標實之證。因此，以補腎健脾、化濁開竅、活血化瘀為基本治療之法。本研究采用補元聰腦湯、吡拉西坦聯合治療AD患者發現，觀察組有效率高于對照組，治療3個月后中醫證候積分、ADAS-Cog評分均低于對照組、MMSE評分高于對照組，表明聯合治療可有效改善臨床癥狀、認知功能。原因在于：①補元聰腦湯緊扣腎虛血瘀病機，方中枸杞子可滋肝補腎；何首烏可補肝益腎；肉蓯蓉可補腎壯陽、調和氣血；補骨脂可溫脾止瀉、補腎助陽，上述四種藥材配合使用可增強健脾益腎之功效；石菖蒲具有宣氣通竅、化濁祛痰之效；丹參能祛瘀止痛、安神寧心；川芎起行氣活血、安神止痛的作用；黃芪可行氣化瘀、祛痰降濁；水蛭能破血逐淤，上述藥材合用可增強活血化瘀的功效，全方合用共奏補腎健脾、活血化瘀之功[13]。②同時現代藥理研究表明，丹參中丹酚酸能通過加速蛋白磷酸化，抑制神經細胞凋亡，同時丹參多酚酸鹽具有擴張血管、促進血液循環的作用；何首烏具有增強免疫力、抗動脈粥樣硬化、延緩衰老等作用，可通過調節5-羥色胺、去甲腎上腺素水平，延緩大腦衰老；石菖蒲中揮發油能有效減輕腦缺血再灌注對神經元的損傷，保護腦組織；同時其石菖蒲水提醇沉液能有效改善癡呆大鼠學習記憶；炙甘草含有甘草酸，能有效抑制肝細胞內膽固醇過度合成，利于保護肝臟健康[14-15]。③吡拉西坦具有改善腦代謝、促進神經傳導興奮、增強記憶力等作用，可以此改善記憶力減退、輕中度腦功能障礙。王孝生等[16]研究證實，聯合吡拉西坦治療能有效改善認知功能障礙，利于提高患者生活質量。因此，補元聰腦湯、吡拉西坦聯合治療AD患者能達到增強療效、改善認知功能的效果。

有研究表明，Aβ過度沉積是AD最為關鍵的致病因素，與認知功能障礙呈正相關，而IGF-1可加速清除Aβ，減少神經元細胞損傷、凋亡[17]。本研究結果顯示，治療3個月后，觀察組血清ALB、腦脊液ALB、QALB、Aβ水平均低于對照組，IGF-1水平高于對照組（P＜0.05），提示聯合治療可有效減少血腦屏障損傷，減輕神經細胞損傷、凋亡，利于改善認知功能。分析原因：①一方面考慮與吡拉西坦藥理作用有關。Aβ過度沉積可引發細胞內酸堿失衡形成老年斑，導致AD發病，且神經毒性較強會加重患者記憶能力、神經退行性[18]。而吡拉西坦可通過促進三磷酸腺苷轉化，減少腦組織壞死，改善缺氧導致的記憶力減退等癥狀。IGF-1對神經細胞具有保護作用，能通過抑制GSK-3β活性，減少神經毒性tau磷酸化，雷俊娜等[19]研究證實，聯合吡拉西坦治療能有效提高IGF-1水平，改善患者認知功能。②另一方面考慮與血腦屏障得以改善有關。血腦屏障的作用為阻止血液中神經毒性物質入侵中樞神經系統及轉運腦部有害物質于血液中。而Aβ可經酶促反應降解、神經質細胞吞噬、腦脊液再吸收進入血管中，進而通過血腦屏障被轉運、清除[20]。此外，補元聰腦湯中富含多種有效成分，可通過多途徑發揮治療作用，如黃芪多糖，可通過上調低密度脂蛋白受體相關蛋白1，促進Aβ轉運，以此降低Aβ對中樞神經元的損傷。

綜上所述，補元聰腦湯聯合吡拉西坦治療AD患者療效顯著，可有效減少血腦屏障損傷、神經細胞損傷及凋亡，改善認知功能，且安全性較高。