高原藏族新生兒高膽紅素血癥299例臨床分析

平措央吉 王東旭 瓊達 澤碧 趙蓉

西藏自治區人民醫院兒科，拉薩 850000

新生兒高膽紅素血癥是新生兒科常見疾病之一，新生兒出生后未規范監測和治療時黃疸可能快速進展為嚴重高膽紅素血癥，并發急性膽紅素腦病，甚至核黃疸，遺留中樞神經系統永久性損傷[1]。對新生兒膽紅素水平進行動態監測、及時干預是防治腦病后遺癥的重要手段。國內外已有大量資料提示膽紅素水平有明顯的種族、地域差異。從海拔因素考慮，西藏地區處于高海拔地區，高海拔地區胎兒在宮內長期處于相對缺氧的環境，引起了紅細胞生成增多，新生兒出生過多的紅細胞被破壞，膽紅素生成增加，導致了新生兒體內膽紅素水平比低海拔地區高[2]。從人種因素考慮，不同民族間決定膽紅素代謝的基因存在差異，如基因差異導致的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶在膽紅素代謝的作用下發生變化，另外機體缺氧程度及血紅蛋白波動情況在不同種族間也存在差異[3]。不同地區、不同種族其新生兒黃疸血清膽紅素峰值并不相同，故需要對我國各民族和各地區進行大樣本新生兒黃疸流行病學調查，從而制定符合我國國情的新生兒黃疸診斷標準。已有研究提示高原地區新生兒高膽紅素血癥患病率較平原地區更高[4,5]，但相關數據沒有更新，且西藏藏族新生兒高膽紅素血癥相關數據仍需要進一步積累。為此筆者回顧性總結了自2019 年1 月—2021 年7 月以黃疸相關主訴入院的近足月兒，描述了膽紅素峰值分布情況、不同胎齡間的比較、伴發癥分析及腦病患兒特征描述。

1 資料與方法

1.1 研究設計

本研究為單中心回顧性研究，回顧了自2019 年1月年至2021 年7 月以黃疸相關主訴于西藏自治區人民醫院兒科住院治療的新生兒病例作為研究對象。

排除標準：（1）嚴重遺傳代謝性疾病、膽道畸形問題；（2）無光療前血液膽紅素數據；（3）以直接膽紅素增高為主的膽汁淤積癥。

1.2 資料收集

母親信息包括：民族，年齡，孕期所在地海拔高度，胎次、產次。

新生兒信息包括：出生時間、出生體重、入院體重、胎齡、性別、分娩方式、1 分鐘、5 分鐘Apgar 評分、出現黃疸日齡、入院日齡、出院日齡、出院診斷。檢驗檢查指標包括肝功能、血常規、感染指標、胸片、頭顱MRI 信息。回顧患兒現病史信息，若黃疸未接受光療，則取住院后光療前的第一次血清總膽紅素（Total serum bilirubin,TSB）值，若在外院接受治療，則取外院治療前的TSB，并記錄同時測得的血紅蛋白相關指標及住院期間最高的CRP、PCT 值輔助判斷感染嚴重程度。

1.3 診斷標準及定義

根據我國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[6]進行診斷及嚴重程度分類。

（1）新生兒高膽紅素血癥：以未結合膽紅素升高為主，且TSB水平超過光療參考曲線第95百分位。

（2）嚴重程度分級：重度高膽紅素血癥：342μmol∕L（20 mg∕dL）＜TSB 峰值427μmol∕L（25 mg∕dL）；極重度高膽紅素血癥：427 μmol∕L（25 mg∕dL）＜TSB峰值510μmol∕L（30 mg∕dL）；危險性高膽紅素血癥: TSB峰值＞510 μmol∕L（30 mg∕dL）。本研究將以上3 種高膽紅素血癥統稱為嚴重高膽紅素血癥。

（3）急性膽紅素腦?。杭毙阅懠t素腦病主要基于臨床診斷，多見于膽紅素指標高（TSB＞342μmol∕L），和∕或上升速度快（＞8.5μmol∕L）的病人。

急性膽紅素腦病患兒存在不同程度的中樞神經系統癥狀，包括早期肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，及后期出現肌張力增高、角弓反張、激惹、發熱、驚厥、嚴重者可致死亡。但部分患兒可能缺乏典型癥狀，僅表現為呼吸暫停、循環呼吸功能急劇惡化等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 總體情況

2019年1月—2021年7月西藏自治區人民醫院兒科共收治因黃疸為主要主訴住院病例324 例，根據納排標準排除25例病人：父母非藏族病人4例，非新生兒期住院者4例，膽汁淤積癥患兒1例，胎齡小于35周者16例，最終納入299例新生兒高膽紅素血癥病人，其中嚴重高膽紅素血癥109 例，占納入病例的36.5%，急性膽紅素腦病病例6例，占嚴重高膽紅素血癥的5.5%.

2.2 新生兒高膽紅素血癥患兒特征

299 例新生兒高膽紅素血癥患兒均生活在海拔3500m 以上地區，平均胎齡38.2±1.3 周，其中胎齡介于35～37 周的早產兒29 例（9.7%），平均出生體重2932±492g，男性161 例（53.8%）。剖宮產出生24 例（30.4%）。發現黃疸日齡4 天（范圍：1～26d），平均入院日齡7 天（范圍:1～30d）。納入的299 例病例TSB 峰值為342.45±65.23（范圍:255.1～538.9）μmol/L（表1）。圖1 展示了納入病例的TSB 峰值分布情況。在胎齡35～＜36 周、36～＜37 周、37～＜38 周、38 周間比較TSB峰值無顯著差異，P值0.933。

圖1 不同胎齡不同檢查日齡血清膽紅素峰值分布圖Figure 1 The peak distribution of serum bilirubin at different gestational ages and different examination days

表1 一般情況Table 1 General Conditions of

分析伴發癥提示因皮膚黃染為主訴入院的新生兒中有272 例（91%）合并了不同程度的感染，其中29 例存在重癥感染（21 例為新生兒敗血癥、5 例為新生兒壞死性小腸結腸炎、3 例為顱內感染）。6例伴有頭皮血腫、4 例輕度窒息、3 例攝入不足、2 例合并ABO 溶血。本研究同時收集了膽紅素測定同期的血紅蛋白、紅細胞壓積指標，提示血紅蛋白均值177.38±23.34g∕L，紅細胞壓積50.71±6.11%，單獨比較血紅蛋白與血清總膽紅素相關性提示相關指數為0.0880。

入選病例中109 例為嚴重膽紅素血癥，有19 例完善了頭顱MRI 檢查。6 例診斷了急性膽紅素腦病，腦病患兒總膽紅素峰值均高于342μmol∕L。比較嚴重膽紅素血癥組與新生兒膽紅素血癥組，提示2 組間在新生兒胎齡、出生體重、黃疸出現日齡、血紅蛋白等指標未見顯著差異。

表2 列出了6 例膽紅素腦病患兒信息，6 例病人伴有不同程度的神經系統癥狀。編號1、2、4、6 腦病患兒發現黃疸日齡為生后第4 天，與首次就診間隔2～7 日不等。均伴發了新生兒肺炎。病例1、4 頭顱MRI 結果正常，病例2、6 拒絕完善頭顱MRI。病例3在生后第一天發現黃疸，存在新生兒敗血癥，生后第3 天于當地醫院就診后于生后11 日齡時轉診至我院，其頭顱MRI 檢查陰性。病例5 發現黃疸日齡為22 日齡，于家中觀察5 日后至我院就診，頭顱MRI 檢查陰性。6 例病例均好轉出院，出院時未見神經系統癥狀持續。

3 討論

本研究結果回顧性分析了299例新生兒高膽紅素血癥病例數據，其中嚴重高膽紅素血癥109 例（36.5%）。急性膽紅素腦病病例6 例，占嚴重高膽紅素血癥的5.5%.發現黃疸日齡4 天（范圍：1～26d），平均入院日齡7 天(范圍:1～30d)，TSB 峰值為342.45±65.23 μmol∕L。納入病例中有91%伴有不同程度的感染，2例存在ABO自身免疫性溶血。

本研究結果提示，在3500m 海拔以上生活的藏族近足月新生兒高膽紅素血癥患兒發現黃疸日齡為4天，與既往報道吻合［7-9］。值得注意的是自發現黃疸至門診檢查間間隔3 天，提示對新生兒高膽紅素血癥在發現后仍存在延遲就診的情況。一般情況下，我國順產出生的足月兒生后3 天，剖宮產出生的足月兒在生后5 天時將隨母親出院，提示出院前密切監測患兒膽紅素水平、出院后加強后續繼續監測黃疸情況、及時識別嚴重高膽紅素血癥的高危因素、加強黃疸相關科普知識的宣教均非常重要。早期發現及早期治療對新生兒高膽紅素血癥，預防膽紅素中毒性腦病至關重要。

目前急性膽紅素腦病診斷及臨床分期是基于臨床的診斷，但頭顱MRI 仍是診斷膽紅素腦病的重要輔助檢查［6］。本研究結果回顧性分析了299例新生兒高膽紅素血癥病例數據，其中嚴重高膽紅素血癥109例（36.5%）。其中僅有19 例在住院期間完善了頭顱MRI 檢查6 例膽紅素腦病病例中有4 例在住院期間行頭顱MRI 檢查。由此可見,嚴重高膽紅素血癥病例頭顱MRI 檢查率較低。目前部分婦幼保健類醫院尚沒有開展MRI 檢查，住院期間頭顱MRI 檢查對評估此類患兒預后非常重要，應創造條件完善頭顱MRI 檢查，應加強產科及新生兒科醫師對高膽紅素血癥的高危因素的識別與診斷能力，加強完善相關檢驗檢查，為制訂進一步的隨訪方案提供依據［6,10,11］。

本研究中提示膽紅素腦病患兒6 例，占嚴重高膽紅素血癥的5.5%.提示膽紅素腦病患病率高于我國平原地區數據［7,12］，但由于本研究為單中心回顧性數據，需要進一步通過前瞻性多中心研究數據進一步明確。6 例患兒在出院時無神經系統癥狀，但由于遠期隨訪治療缺乏，目前無法證實是否遺留神經系統后遺癥。

膽紅素腦病發生的危險因素包括小胎齡、圍生期感染、溶血性疾病、出生時創傷(頭皮血腫)、紅細胞增多癥等［13］。本研究提示血紅蛋白指標與總膽紅素相關性低，提示在高原地區，血紅蛋白的增高并不是新生兒出現黃疸的主要影響因素。本研究納入病例多伴發不同程度的感染，提示加強母親圍產期保健及新生兒早期管理重要性。盡管生后首日出現黃疸是嚴重高膽紅素血癥的危險因素之一［11］，但本研究中2 例生后首日出現黃疸的ABO 溶血患兒并未發展為嚴重高膽紅素血癥，可能與這兩例患兒干預及時相關。這從另一個角度凸顯了對新生兒黃疸的及時管理及隨訪的重要性。

本研究有一定局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，無法代表高原地區整體水平。第二，本研究納入患兒為以黃疸為主訴入院的患兒，可以體現自發現黃疸至就診時間的時間差異，且疾病相對較輕微，但未納入危重患癥且在住院期間伴發黃疸的人群。第三，我院新生兒聽力篩查自2021 年開始常規開展［14］，在本研究中無數據提供，且對于嚴重高膽紅素血癥的患兒，缺乏遠期隨訪數據。但本研究查詢了患兒在出院時的癥狀及查體，需要后期進一步開展隨訪工作明確高原地區新生兒膽紅素腦病的患病情況。

80%以上的新生兒會在生后出現不同程度的黃疸［11］，且新生兒黃疸在新生兒所有死亡原因的全球排名中仍處于前列［15］，提示新生兒黃疸在世界范圍內仍是一個嚴重的問題，而早期的識別及及時干預可防治膽紅素腦病的發生［1,16］。本研究數據展示了膽紅素峰值分布情況，嚴重高膽紅素血癥患兒及腦病患兒的占比較高，提示應對這部分病人建立系統、全面的隨訪，為嚴重高膽紅素血癥的預防及規范化管理提供依據。