多參數MRI 影像基因組學對乳腺癌早期復發的預測研究

周素菊，廖錦元

（1 桂林市中醫醫院放射科 廣西 桂林 541002）

（2 廣西醫科大學第一附屬醫院醫學影像科 廣西 南寧 530021）

據2019 年中國癌癥數據結果顯示乳腺癌發病率占女性全部惡性腫瘤發病構成的首位，是嚴重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤[1]。2020 年近350 萬美國婦女患有乳腺癌[2]。在中國，女性發病概率約為42.55/10 萬人[3]。乳腺癌是一種異質性非常高的惡性腫瘤，將影像組學與臨床特征、基因和影像大數據融合有助于預測早期復發的高危因素。近幾年來，隨著醫療技術的發展，乳腺癌患者的生存率雖然提高了不少，但是仍有約40%的患者在接受手術治療后出現復發[4]。因此有效預測乳腺癌的早期復發，對患者術后的生存率及生活質量非常重要，并可為臨床實踐提供重要參考價值。本研究從乳腺MRI圖像中提取出有用的紋理特征，選擇有價值的紋理特征建模，研究其對乳腺癌早期復發的預測價值。報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月—2019 年4 月在廣西醫科大學第一附屬醫院及桂林市中醫醫院收治的行乳腺MRI檢查的患者，各50 例，且術前病理均證實為乳腺癌。全部為女性，年齡在32～85歲之間，平均年齡（49±9.6）歲。包括浸潤性導管癌55 例，浸潤性導管癌伴導管原位癌32 例，浸潤性導管癌伴小葉癌2 例，浸潤性導管癌伴乳頭佩吉特病1 例，黏液腺癌3 例，浸潤性小葉癌3 例，導管原位癌3 例，髓樣癌1 例。每位患者均進行乳腺MRI（包括DWI 和DCE-MRI 兩個序列）檢查，乳腺病灶經手術病理證實為乳腺癌，無遠處轉移；并對21 基因進行檢測及免疫組化檢測。所有患者行MR 檢查前均未接受過組織活檢及新輔助化療患者。乳腺癌在2 年內復發的概率最大，按復發時間分為早期復發（術后≤2 年）和晚期復發（術后＞2 年）。

1.2 方法

1.2.1 MRI 檢查 廣西醫科大學第一附屬醫院患者采用德國西門子3.0T 超導MRI 掃描儀及16 通道乳腺專用相控陣表面線圈掃描。所有檢查患者均取俯臥位，雙側乳房自然懸垂于線圈內，常規橫軸位、冠狀位及矢狀位定位掃描后，先采集軸位T1WI 脂肪抑制序列，然后采集軸位T2WI 脂肪抑制序列，最后再采集多期動態掃描序列DCE-MRI，先采集多翻轉角圖像，包括3°、15°，以獲得T1原始圖。采集動態序列，先采集1 期平掃圖像，然后注入0.1 mmol/kg 釓雙胺注射液，速率3 mL/s，隨后以同樣速率注入20 mL 0.9%氯化鈉溶液。動態增強共5 期圖像，每期約28 s，掃描時間為140 s。桂林市中醫醫院患者采用GE 公司生產的Hd-xt1.5T 超導磁共振及8通道乳腺專用線圈掃描。常規橫軸位、冠狀位及矢狀位定位掃描后，先采集Ax T1FSE，Ax STIR，AX DWI，然后SagVibrant+C。

1.2.2 基因檢測方法 采用高通量實時逆轉錄聚合酶鏈反應對21 個基因進行分析，采用復發風險評分法依次評估旋轉過程中乳腺癌組織中21 個基因的表達水平；根據評分將腫瘤患者的復發風險分為中高危組和低危組。

1.3 影像組學

影像組學的概念最早由美國學者Gillies 等[5]于2010 年提出，荷蘭學者Lambin 等[6]對其進行了進一步改進，即“從高通量放射圖像中提取圖像特征并建立高維數據”，然后揭示某些成像特征與疾病之間的關系。Piak 等[7]于2004 年首次提出，21 基因（Oncotype DX 21-gene）檢測的復發風險評分是一種檢測21 個癌癥相關基因的基因組檢測。它已經被證明有能力預測ER+和腋窩淋巴結陰性乳腺癌患者的長期復發10 年。

1.4 圖像處理及分析

1.4.1 一般資料分析 由兩位5 ～8 年以上具有乳腺影像學診斷經驗的醫師在不知曉病理結果的情況下閱片，意見不一致時經討論決定。兩名醫師在軸位或矢狀位評估腫瘤大小，達成一致后選擇同一成像方位進行測量，計算兩位醫師在病灶強化最顯著時期DCE 圖像上測量的腫瘤長徑的平均值、邊緣、形狀、強化程度、強化曲線及有無腋窩淋巴結、復發等情況。

1.4.2 圖像分割 將掃描第2 期DCE 圖像及DWI 圖像以DCOM 格式匿名存儲并導入由影像組學平臺，導入匯醫慧影平臺；在對患者的臨床信息不知情的情況下，由一名放射科醫師在DWI 及所選取DCE 圖像上手動勾畫病灶，然后由高年資放射科醫師檢查所有病灶輪廓勾畫情況。如果面積差異≥5%，由副高及以上的放射科醫師決定腫瘤邊界，勾畫時盡可能靠近腫瘤邊緣但不超過腫瘤邊緣。

1.4.3 組學特征提取 應用匯醫慧影軟件進行特征提取。共提取了2 818 個特征，DWI 及DCE 圖像各1 049 個特征。

1.4.4 特征選擇及模型建立 采用最小絕對收縮算子（LASSO）特征選擇法降維及KNN 算法建模。共建立兩個模型，分別是只采用MRI 圖像特征的影像組學模型，同時采用影像組學特征和臨床特征的組合模型。影像組學特征的影像組學模型，驗證數據集和訓練數據集采用3:7 的隨機方法分離，驗證集30 例，訓練集70 例，隨機種子數為222 個，提取最優化10 個特征；影像組學特征和臨床特征的組合模型，驗證數據集和訓練數據集采用2:8 的隨機分離方法，驗證集20 例，訓練集80 例，隨機種子為917 個，提取最優化106 個特征。影像組學模型及組合模型先采用LASSO 法降維，然后用KNN 算法建模，比較兩種模型的AUC、95%CI、靈敏度及特異度，用訓練的最優模型去預測外部驗證集。

1.5 統計學方法

采用匯醫慧影軟件處理數據。影像組學特征的提取與降維相關過程與統計分析詳見本章“1.4.3、1.4.4 影像組學特征提取與降維、模型建立”部分。

2 結果

2.1 一般臨床及影像學特征資料

本研究共納入了100 例女性乳腺癌患者，年齡在32 ～85 歲之間，平均年齡（49±9.6）歲；其中絕經39 例，未絕經61 例；包括黏液腺癌3 例，浸潤性小葉癌3 例，浸潤性導管癌55 例，浸潤性導管癌伴乳頭佩吉特病1 例，浸潤性導管癌伴導管原位癌32 例，浸潤性導管癌伴小葉癌2 例，導管原位癌3 例，髓樣癌1 例，其中復發5 例。

2.1.1 腫塊特征 腫塊形態規則72例，不規則38例；腫塊邊緣有毛刺及或分葉88 例，腫塊邊緣清晰12 例；腫塊強化曲線Ⅰ型3 例，Ⅱ型43 例，Ⅲ型54 例，其中有淋巴結轉移15 例。

2.1.2 免疫組化標志物表達狀態 PR 陽性74 例，陰性26 例，ER 陽性78 例，陰性22 例；HER2 陽性58 例，陰性42 例；Ki-67 高表達59 例，低表達41 例。

2.2 模型結果及評價驗證

2.2.1 影像基因組學模型 本研究從每位患者的DWI 和DCE 圖像中共提取2 818 個特征，在訓練集和驗證集中進行數據降維和選擇，最終篩選出最有價值的10 個特征，用KNN 算法建模，訓練集和測試集患者的曲線下面積（area under the curve，AUC）、95%CI、特異度及靈敏度，見表1、表2。AUC 見圖1、圖2。

表1 影像基因組學模型訓練集的AUC、95%CI、靈敏度和特異度

表2 影像基因組學模型測試集的AUC、95%CI、靈敏度和特異度

圖1 影像基因組學模型訓練集曲線下面積的AUC

圖2 影像基因組學模型測試集的AUC

2.2.2 影像基因組學+臨床特征組合模型 本研究從每位患者的DWI 和DCE 圖像中共提取2 818 個特征，在訓練集和驗證集中進行數據降維和選擇，最終篩選出最有價值的6 個特征，用KNN 算法建模，訓練集和測試集患者的AUC、95%CI、特異度及靈敏度見表3、表4。AUC 見圖3、圖4。

表3 影像基因組學+臨床特征組合模型訓練集的AUC、95%CI、靈敏度和特異度

表4 影像基因組學+臨床特征組合模型測試集的AUC、95%CI、靈敏度和特異度

圖3 影像基因組學+臨床特征組合模型訓練集的AUC

圖4 影像基因組學+臨床特征組合模型測試集的AUC

3 討論

3.1 影像基因組學模型

影像組學通過從MRI 圖像中高通量地提取并分析大量高維、定量影像特征[8]。DCE-MRI 可以無創地獲取反映病變組織血供的功能信息，因此可以從DCE-MRI 圖像中提取不同期相腫瘤的形態學特征以反映腫瘤的異質性及紋理特征，這些特征可以預測腫瘤的復發和轉移[9]。DCE-MRI 掃描后獲得的腫瘤的血流動力學及形態學特征具有預測術后復發時間的價值[10]。

DWI 可以反映組織微觀結構特征和細胞結構是一種無創的檢測組織細胞和結構中水分子擴散信息的方法[11]；細胞密度越高，水分子在細胞中的擴散受限越明顯[12]；而DWI 計算出來的表觀彌散系數可以反映組織的水分子擴散能力和腫瘤的生物學、細胞結構等微觀結構特征，且與腫瘤的侵襲性和預后密切聯系[13-16]。而本研究利用了匯醫慧影軟件從DWI 和DCE 圖像中提取了10 個影像特征與21 個基因建模，其AUC、靈敏度及特異度為在中高危險組為：訓練集0.78、67%、73%，測試集：0.78、73%、67%；低危組：訓練集0.59、69%、53%，測試集：0.59、53%、69%，影像組基因學模型可有效預測乳癌早期復發，為臨床提供重要的參考價值；T2WI 瘤周水腫與乳腺癌早期復發密切相關，這與造成該征象的病理學基礎是密切相關[17]。腫瘤組織的生長、發育和復發需要豐富的微血管網絡供氧，腫瘤形狀越不規則，異質性越強，越容易早期復發。Wu 等[18]研究了術前動態增強的預測價值乳腺癌患者的MRI 影像學特征術后復發時間。影像組學可以提取腫瘤的血管特征，預測乳腺癌術后復發時間，提示臨床醫生及時預防和治療，從而提高患者的生存率。而目前大多數的研究是利用影像組學對乳腺腫瘤良惡性的鑒別診斷、乳腺癌的分子分型、新輔助化療后療效預測及腋窩淋巴結轉移情況等[19-22]；研究乳腺癌早期復發，準確地識別局部治療范圍，避免造成過度治療或治療不足，因此，本研究對乳腺癌早期復發的預測具有一定應用價值。

3.2 臨床特征+影像基因組學組合模型

免疫組化標志物的表達與腫瘤細胞的分化、侵襲性和轉移能力相關。本研究利用Ki-67+影像組學模型提取了6 個影像特征（包括3 個DWI 和3 個DCE-MRI），結合了臨床特征、MRI 圖像提取的特征和21 個基因建模，其AUC、靈敏度及特異度為中高危險組：訓練集：0.91、86.00%、80.00%，測試集：0.91、80.00%、86.00%；低危組：訓練集：0.68、62.00%、75.00%, 測試集：0.68、75.00%、62.00%。Ki-67 是檢測腫瘤增殖活性的標記物，Ki-67 越高表明腫瘤的增殖越活躍，對乳腺癌治療方案選擇、預后以及復發風險的預測具有重要價值[23-24]。而Ki-67 值高低對乳腺癌早期復發轉移及規范治療起到非常重要的作用；馬琴等[25]研究得出了Ki-67 是HR+/HER2-乳腺癌早期復發轉移的獨立影響因素，Ki-67 ≥20%的患者復發轉移風險高，生存率低，并且隨著Ki-67 表達水平的增高，患者復發轉移風險增加。

本研究利用了臨床特征、MRI 圖像提取的特征和21 個基因建模，研究乳腺癌早期復發的價值，對乳腺癌術后生存具有指導意義。

3.3 兩種模型診斷效能的比較

臨床+影像基因組學特征聯合模型無論在中高危組還是低危組，訓練集還是測試集的ACU、95%CI、靈敏度、特異度都高于影像組學模型，影像組學+臨床特征組合模型診斷效能優于影像基因組學模型，為臨床預后決策提供了幫助，減少不必要的治療。

本研究不足之處：（1）本研究樣本量小，分組后樣本量更少，特別是RS 評分高危組少之甚少；（2）本研究采用手動分割病灶，受人為因素影響比較大；（3）本研究未對臨床信息進行詳細研究；（4）本研究樣本用的是兩個中心的數據，不同的機器掃描，軟組織分辨率不同，多種特征參數，尤其紋理參數可能會受到較大影響。

綜上所述，基于磁共振DWI 及DCE 圖像中提取的影像特征、21 基因及臨床特征建立的臨床+影像基因組學組合模型對乳腺癌早期復發具較好的預測價值。