雄激素受體亞型三陰性乳腺癌影像學診斷的研究進展

葉興宇，高 磊（通信作者）

（1 承德醫學院研究生學院 河北 承德 067000）

（2 保定市第一中心醫院超聲科 河北 保定 071000）

乳腺癌（breast cancer，BC）目前是全球范圍內女性最常見的惡性腫瘤，并且是女性惡性腫瘤患者致死的第二大原因[1]，其在美國女性惡性腫瘤中發病率約31%，且致死率約15%[2]。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均陰性表達的一種乳腺癌亞型[3]，在新發乳腺癌中占比約為15%～20%[4]。TNBC 相較于其他亞型乳腺癌擁有更強的侵襲力、更差的預后與更高的復發率與轉移率[5]，同時因為缺少相關治療靶點導致患者無法從針對ER 和HER-2 的靶向治療中受益，但針對其他靶點的靶向治療、化療及免疫治療的聯合治療仍可能是未來TNBC 患者的主要治療手段[6]。

1 TNBC分型

基于轉錄組學與涵蓋21 個乳腺癌數據集的基因表達譜研究分析，Lehmann 等[7]首次將TNBC 分為6 個亞型，之后又改良為4 種主要分子亞型，即基底樣1 亞型（basal-like 1）、基底樣2 亞型（basal-like 2）、間充質亞型（mesenchymal）與管腔雄激素受體亞型（luminal androgen receptor）。相關數據統計，雄激素受體在乳腺癌病灶中的表達率約為60%～90%，在三陰性乳腺癌中表達率約10%～43%[8]。

2 雄激素受體（androgen receptor, AR）簡介

2.1 AR 的構造

AR 是一種類固醇激素受體，同時也是一種配體激活依賴性的反式轉錄調節蛋白，其基因位于染色體Xq11上。AR 發揮主要生物學作用的結構域如下，（1）N-末端結構域（N-terminal domain，NTD）：是一種低保守度的轉錄激活結構域，主要負責參與蛋白間相互作用，并直接參與N/C 端的相互作用；（2）DNA 結合結構域（DNA binding domain，DBD）：由8 個半胱氨酸和兩個鋅指結構組成結構，能夠與雄激素反應元件相互作用，也能結合較短的DNA 序列并產生作用；（3）配體結構域（ligand binding domain，LBD）：包含C 端的雄激素依賴性激活功能域，雄激素與相關拮抗劑通過這里與AR 相結合，具有較高的保守性；（4）鉸鏈區（hinge region，HR）：主要參與AR 的核質穿梭過程和參與調控核定位（NTD 為核定位區域），是連接配體結合域與DNA 結合結構域的結構[9]。AR 在活化后，將結合細胞中的雄激素反應元件并相互作用，從而調控各靶細胞并產生相關的生物效應。

2.2 AR 在乳腺中的表達與作用

AR 廣泛分布于生殖系統的器官中，例如男女外生殖器、睪丸、前列腺、卵巢等，女性體內約25%的雄激素來源于腎上腺，其余75%由周圍組織器官產生，其在人類乳腺導管和腺泡上皮中的表達率可達59%～75%[10]。一般情況下，乳腺上皮細胞中的雄激素能抑制其增殖，這主要是因為雄激素能夠與雌激素反應元件競爭性地結合。但在人體內雌激素水平降低時，雄激素又可促進雄激素前體生成雌激素，從而促進乳腺上皮細胞增殖，由此可見AR 對乳腺上皮的作用也受體內不同激素水平的影響。

3 AR表達在TNBC中的影響及預后

在所有乳腺癌患者中，AR 表達陽性率約為60%～90%，但在不同亞型的乳腺癌中的表達率也有所不同，大量免疫組化數據顯示ER 陽性表達與HER-2 過表達的患者常伴有較高的AR 表達率，而TNBC 患者的AR 表達率為最低。

一項包含121 位患者的研究顯示不同亞型的三陰性乳腺癌對于新輔助化療的療效有較大差異，雄激素受體亞型患者療效最差[11]。然而，目前針對比卡魯胺和苯扎魯胺等AR 拮抗劑的臨床試驗結果支持AR 是雄激素受體型TNBC 的有效治療靶點[12-14]，AR 陰性表達的患者無法從雄激素受體拮抗劑治療中獲益，且相關研究顯示這類患者與AR 陽性表達的患者相比有著更差的預后[15-16]。雖然有關AR 對于不同類型乳腺癌預后的相關影響目前還沒有確切的定論，但有多項大型的研究發現AR 表達與較好的無病生存時間（disease free survival，DFS）和總生存時間（overall survival，OS）相關聯，并且體現了更高的乳腺癌特異生存率（breast cancer specific survival，BCSS）[17-18]。

綜上所述，AR 表達將成為多種亞型乳腺癌患者預后的重要指標，并且與臨床病理表現與不同化療藥物的治療效果相關聯，所以需要更多的研究進一步明確AR 作為乳腺癌患者治療和監測靶點的價值，同時也意味著不同影像學方法在對于其的輔助診斷和提前預測上的價值亟須進一步提升。

4 雄激素受體亞型TNBC的相關影像學特征

TNBC 多為基底細胞樣腫瘤，較其他亞型乳腺癌擁有更高的復發率，惡性程度更高，也經常提示更差的預后[19]，并且對于目前常規的靶向治療和激素治療方式皆不敏感。對于缺少有效治療靶點的三陰性乳腺癌患者來說，如果能僅通過影像學檢查方式對其進行早期預測甚至診斷，將會在后續治療方式和靶向藥物的選擇中大有裨益。當前，已有很多國內外的學者針對TNBC的形態學特征展開了研究。在二維超聲方面，Du 等[20]的研究發現，TNBC 多表現為邊緣清晰的圓形或橢圓形病灶，且少有鈣化和后方回聲衰減；在超聲造影方面，黃小莉等[21]進行的包含106 個病例的研究發現TNBC在注射造影劑后多呈邊界清晰、形態規整的高增強病灶，且其內?？梢姶┲а骷俺溆睋p，內部血管常為分支型；而在乳腺鉬靶攝影中，國外學者的研究發現TNBC 病灶內較少有鈣化征象[22-24]，例如Krizmanichconniff 等[23]所進行的一項包含172 位病例的研究結果顯示，三陰性受體乳腺癌癌灶最常見的是鉬靶X 線檢查中的邊緣不清或呈毛刺樣的無鈣化不規則腫塊；在磁共振成像（MRI）方面，其也多表現為邊緣光滑并強化的腫塊，且在T2加權像（T2WI）上呈腫瘤內高信號，并具有分葉形狀和環形強化的特點，這些都是TNBC的特征之一[25-27]。然而，仍有相當多的TNBC 沒有典型的影像表現，例如在影像學檢查中呈形狀不規則且邊緣有毛刺的腫塊，或者是在乳腺鉬靶攝影中可見鈣化或MRI 圖像中的非腫塊樣強化[24]。

基于TNBC 不同于其他亞型乳腺癌的影像學特征，國內外學者針對AR 表達陽性的TNBC 又進行了更深入的形態學研究。Bae 等[28]進行的一項包含125 例患者的研究發現AR 陽性TNBC 患者的鉬靶X 線表現有顯著差異（P＜0.001），其相比AR 陰性患者更容易出現伴有鈣化（33.3% vs 9.8%）或局灶性不對稱（27.3%vs 3.3%）的腫塊，且較少出現無鈣化的腫塊（24.2% vs 71.7%）。此外，該研究中9.1%的AR 陽性癌癌灶僅單純表現為鈣化，而AR 陰性的病例中無一例僅顯示鈣化，這與一些國內學者的研究結果相吻合[29-30]，提示在TNBC 病灶中，鈣化的存在與AR 表達狀態有重要關聯（P＜0.001）；在乳腺二維超聲中，研究發現AR 陽性表達的癌灶相比AR 陰性者更易出現形狀不規整（84.9%vs 43.5%，P＜0.001）、邊緣模糊（84.9% vs 68.5%，P=0.02）或有毛刺（6.1% vs 0.0%，P=0.02）的腫塊[27]，并且AR 陽性的腫瘤更有可能帶有回聲暈（33.3% vs 14.2%，P=0.026），這也符合Ryu 等[24]的研究結果。此外Ryu 等[24]還發現AR 陽性表達的癌灶更多伴有后方回聲陰影，這可能也與乳腺鉬靶攝影中AR 陽性癌灶更易出現鈣化的特性相對應，但目前還未能發現癌灶后方聲影特征與AR 表達狀態之間的關聯。

在MRI 方面，Ryu 等[24]的研究發現在AR 陽性的癌灶中，有18.2%的腫瘤表現為非腫塊強化，而AR 陰性的腫瘤中則沒有一例表現為非腫塊強化。在6 個表現為非腫塊強化的TNBC 中，有3 個表現為節段性集束強化，3 個表現為節段性分布的異質性增強。另外在MRI圖像中，AR 陽性表達的癌灶相比AR 陰性癌灶更易表現為邊緣模糊或邊緣有毛刺且形狀不規則的腫塊，這也符合超聲與乳腺鉬靶圖像中的形態學特征。綜合多項研究的數據并未發現AR 表達狀態與腫瘤內部強化程度、T2WI 圖像中的瘤內信號強度或動力學曲線圖有明顯相關性。

5 多模態影像學對雄激素受體亞型TNBC的新輔助化療效果的評估

TNBC 由于沒有ER、PR、HER-2 等常見受體的表達，導致其無法在使用常規治療藥物如他莫昔芬、曲妥珠單抗等進行輔助內分泌治療和靶向治療時達到預期療效。當前，新輔助化療方案更多被臨床醫生采用來對TNBC 患者進行術前的全身性輔助化療，從而縮小癌灶體積并達到手術切除的目的，最終有效地提升遠期療效，延長患者生存時間。病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）狀態是指患者在接受新輔助化療后的手術病理切片中未發現殘留癌灶或者僅殘留原位癌組織，是一種提示患者有較好預后的狀態。影像學檢查能夠直觀地顯示觀測區的形態學特征，例如二維超聲能夠實時快捷地顯示癌灶的厚度、寬度以及感興趣區的回聲特點等[31]。超聲造影也具有預測TNBC 患者pCR 的潛力，Amioka 等[32]針對CEUS 預測pCR 的研究顯示其能夠良好地顯示癌灶的直徑、峰值強度（IMAX）、達峰時間（TTP）等與療效顯著相關的參數，且其預測的敏感性、準確性和特異性分別達到了95.7%、84.1%、77.5%，尤其是其敏感性甚至明顯高于MRI，準確性和特異性也超過正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET/CT）。此外，超聲造影與分子亞型的組合也顯示出了較好的預測能力[33]，其在預測乳腺癌的分子亞型與療效方面的潛力值得深入研究。

6 小結

TNBC 作為一種高度惡性且缺乏有效靶向藥物的乳腺癌，當前仍需將化療作為主要治療方案。隨著近年來對于不同分子亞型乳腺癌的相關研究增多，不能將TNBC 簡單地歸類為一種籠統的亞型，已有的大量研究提示不同基因的表達在乳腺癌的發生、生長及轉移等生物學表現中有重要影響。醫學影像診斷在乳腺癌的早期診斷中起到極其重要的作用，通過不斷地研究來探討結合多種影像學特征來預測不同分子亞型乳腺癌的可能性能為乳腺癌患者爭取更充足的治療時間，同時還能夠為患者的預后觀測提供更充足的支持。盡管目前關于AR表達狀態與TNBC 的侵襲性、預后等相關性仍沒有決定性的結論，但隨著病理機制及相關治療方案的不斷積累，影像學的預測及評價系統也將逐漸完善，并為今后實現乳腺癌分型治療提供更加準確的參考。