以皮膚軟組織和胸椎為主要損害的播散性隱球菌病一例并文獻復習

王 宇 王文嶺

中國人民解放軍總醫院第七醫學中心皮膚科,北京,100700

臨床資料患者,女,47歲。腰痛伴面部反復起丘疹3個月于2022年5月入院治療。患者3個月前自覺腰部疼痛,休息后可緩解,當時未予重視。1個月前腰痛加重,翻身及行走時疼痛難忍,同期脊柱左側可觸及一腫物,經超聲檢查為9.2 cm×4.1 cm×3.4 cm囊腫,提示豎脊肌肌內病變。腰痛3個月來面部尤其是下頜部位成批反復起紅色丘疹,不伴有瘙癢、疼痛癥狀,口服及外用過抗細菌、抗病毒類藥物,效果不佳。既往史:溶血性貧血2年。口服糖皮質激素治療,甲潑尼龍片初始劑量40 mg每日1次,逐漸減量至2 mg 每日1次維持,服藥時間大致為1.5年,血紅蛋白恢復正常后患者自行停藥。個人史、家族史、婚育史均無特殊情況。

體格檢查:一般情況可,心肺腹等系統檢查未見異常。骨科檢查:胸腰段左側椎旁膨隆,胸腰段叩壓痛。雙下肢肌力、肌張力正常,雙側膝腱反射減弱。皮膚科檢查:面部散在直徑大約5～7 mm膚色扁平丘疹,丘疹間互不融合,部分頂端有臍凹,部分破潰結痂(圖1a)。

圖1 1a:治療前面部皮損面部丘疹,頂端臍凹、破潰;1b:治療前胸椎MR圖像胸12椎體片狀溶骨性骨質破壞區

實驗室檢查及輔助檢查:血常規:粒細胞百分比90.1%↑(50%～70%)、紅細胞計數2.1×1012↓(3.5～5.0)、血紅蛋白68 g/L↓(110～150)、平均血紅蛋白濃度280 g/L↓(320～360 g/L)、血小板計數65×109↓[(100～300)×109];貧血四項:血清鐵蛋白362.6 ng/mL;網織紅細胞:14.10%;C反應蛋白30.9 mg/L↑(0～8 mg/L);生化全項:總蛋白53 g/L↓(60～80 g/L)、白蛋白32.2 g/L↓(35～55 g/L);直接抗人球蛋白實驗(+)。血液及體液細菌培養、紅細胞抗體篩查、紅細胞沉降率、降鈣素原均未見異常。腰背部腫物超聲:腰背部皮下1.5 cm處可見一低回聲包塊,大小約5.5 cm×8.4 cm×2.7 cm,形態欠規則,邊界清,與脊柱分界不清。CDFI包塊內可見少量血流信號。胸腰段CT三維成像和胸椎磁共振增強成像(圖1b):胸12椎體中后部及左側附件、胸11椎體左側橫突可見片狀溶骨性骨質破壞區,伴左側豎脊肌內稍低密度影,不除外腫瘤性病變。

胸12椎體少許骨及骨髓組織病理檢查:部分髓腔內大量纖維組織增生,見大量中性粒細胞浸潤及組織細胞聚集伴炎性肉芽組織形成。其中組織細胞內外可見散圓形及卵圓形透亮小體,大小不一(直徑5～8 μm),部分中央可見紅色小球(圖2a)。PAS染色+(圖2b)、六胺銀染色+(圖2c)。免疫組化:CK(-)、CD34(血管內皮+),S-100(散在+),CD31(血管內皮+),CD68(+),CD1a(-),CD163(+)。

2a:中性粒細胞和組織細胞浸潤,肉芽組織形成(HE,×40);2b:球形孢子,周圍有寬厚的莢膜(PAS染色,×200);2c:球形孢子(六胺銀染色,×200)

唇周皮膚組織病理示:真皮急性炎性肉芽組織形成,可見較多中性粒細胞和組織細胞聚集,組織細胞內外可見散在圓形及卵形透亮小體,大小不一(直徑5～8 μm),部分中央可見紅色小球(圖3a)。HE染色(圖3b)、PAS染色(圖3c)、六胺銀染色(圖3d)均為陽性。免疫組化:AE1/AE3(上皮+),CD1a(-),CMV(-),EBER分子原位雜交(-),S100(-)、CD68(-)。

3a:組織細胞內外見圓形或卵圓形透亮小體,中央見紅色小球(HE,×100);3b:組織細胞、淋巴細胞、多核巨細胞浸潤,其中有較多的空泡樣結構(HE,×400);3c:球形孢子,周圍有寬厚的莢膜(PAS染色,×400);3d:球形孢子(六胺銀染色,×400)

皮損組織滲液涂片真菌培養(圖4):皮損組織沙氏培養基25℃和37℃培養3天,均見白色光滑菌落長出,挑取菌落組織可見大量圓形孢子。菌種分子生物學鑒定為新生隱球菌。真菌鏡檢:面部破損分泌物熒光染色,鏡下見大量圓形孢子,直徑在5～10 μm。

圖4 培養基白色光滑菌落生長 圖5 治療1個月后隨訪面部丘疹已全部消退

診斷:皮膚隱球菌病;骨隱球菌病;溶血性貧血。

治療:胸12椎體病灶清除,術后抗炎治療;口服氟康唑膠囊400 mg每日1次,連續使用12個月。用藥1個月后,患者面部丘疹消退(圖5)。

討論隱球菌病屬于一種侵襲性真菌感染,可侵犯免疫功能低下和(或)免疫功能正常的宿主[1],作為一種機會性感染,其新生隱球菌和加特隱球菌感染最為常見[2],流行病學顯示具有高發病率和死亡率特點[3]。本病多發生于細胞免疫缺陷群體,包括艾滋病患者和病毒攜帶者、惡性腫瘤以及因治療原發病需要長期使用免疫抑制劑和糖皮質激素的患者,Sha等[4]報道器官移植后受者供體源性隱球菌感染亦可見。隱球菌病常累及中樞神經系統[5]、呼吸系統,還可累及皮膚、骨、前列腺、胃腸道、甲狀腺等器官組織[6],Tonai等[7]報道1例原發性喉隱球菌病誤診為咽部腫瘤,Afkhamnejad等[8]報道1例眼眶隱球菌病,這提示我們隱球菌感染可累及多器官,多臟器,而且容易被誤診為其他具有類似癥狀的炎癥性、腫瘤性疾病。

皮膚隱球菌病在臨床上通常分型為局限性隱球菌病和播散性隱球菌病,局限性隱球菌病患者并無其他臟器受累,其感染途徑一般來源于鴿糞[9],通常表現為皮膚出現各種類型的皮損。但皮膚隱球菌病很少作為獨立疾病出現,通常是作為隱球菌性腦膜炎、肺隱球菌病、器官移植后隱球菌病、HIV患者等免疫力低下宿主群隱球菌經血液感染播散的伴隨癥狀出現[10]。特點是皮損泛發,不固定出現在皮膚在某一部位;形態多樣化,比如紅斑樣、丘疹樣、結節樣、斑塊樣、潰瘍樣、膿皰樣、水皰樣、疣樣等。皮疹無典型的形態特征可以一眼辨出,在臨床診療中易和常見皮膚病相混淆。例皮損表現為面部多發膚色或淡紅色丘疹,中央有“臍凹”,類似于傳染性軟疣,這是皮膚隱球菌病的特征性損害和最有價值的診斷線索之一。腰部軟組織腫物,可能是胸椎破壞后蔓延到椎旁軟組織,出現化膿性和肉芽腫性損害。

播散性隱球菌病受累人群年齡跨度大,患有人類免疫缺陷病毒和T淋巴細胞功能免疫抑制群體多見[11],感染機制[12]大致是新生隱球菌經呼吸道入體被肺吞噬細胞吞噬,其既可以穿過吞噬細胞上皮細胞進入肺部間質、淋巴細胞和/或血液,又可通過吞噬細胞胞吐離開,成為游離真菌在宿主體內傳播,還能被血液外周單核細胞吸收,通過血腦屏障,導致各系統均可能發生感染,產生新感染灶。Hsu等[13]報道1例免疫功能正常患者,在血液、骨骼、皮膚、中樞神經系統和腎上腺中發現隱球菌,這不禁讓我們思考無特殊既往史、生活旅居史、個人史且免疫功能正常人群是如何感染隱球菌?

隱球菌病治療策略的制定和調整多基于患者病情,比如臟器受累程度、藥物治療反應和現免疫狀態。當前隱球菌標準治療用藥主要為兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑[14]。對于輕中度患者,推薦使用氟康唑400 mg/d,連用6～12個月;累及中樞神經系統和呼吸系統的患者則需聯合兩性霉素B、氟胞嘧啶等藥物。兩性霉素B和氟胞嘧啶價格高,比如非洲HIV流行率較高的這類發展中國家無法負擔高昂的醫療費用。氟康唑價格較低、無毒,但屬于抑菌劑,在治療隱球菌腦膜炎和肺隱球菌時易出現抗真菌藥耐藥。我們預期一下,若高靶向性、低毒、殺真菌、抗耐藥性強且價格低廉的新型抗真菌藥問世,那么降低隱球菌引起的高死亡率以及減少治療支出不在話下。當前尚無針對隱球菌感染的預防性疫苗[15],從預防醫學的角度出發,疫苗研發也是可控制感染源頭的有效利器。

本例無神經系統損害,無肺部受累,主要表現為腰痛、胸椎和椎旁軟組織腫物、面部丘疹,較為特殊。骨隱球菌感染好發于脊柱,癥狀多為骨髓炎損害,初期僅僅表現為疼痛,隨病情進展局部皮膚出現發紅、腫脹,伴有壓痛,日久反復流膿、破潰,CT和磁共振多表現為骨質破壞,髓腔膿腫,并無特征性。黃進寶等[16]報道2例肋骨、Yeung等[17]報道1例膝關節、Papadakis等[18]報道1例脛骨感染隱球菌病例,說明臨床隱球菌侵襲部位不單局限于脊柱,其他骨部位均可受累,除破壞骨結構外,亦可侵蝕肌腱。骨隱球菌發病癥狀無典型性,和骨腫瘤性、結核性疾病的臨床表現有諸多相似之處,最終確診仍需依靠隱球菌抗原(CrAg)檢測、真菌培養、病理活檢[19]。未累及呼吸神經系統的骨隱球菌病治療上通常采取抗真菌藥物口服與局部病灶清除聯合的治療手段,若骨灶隱球菌已累及到循環、呼吸系統則需要結合患者本身健康狀態、免疫水平、經濟條件等,組織多學科聯合治療,選取最佳治療方式控制疾病進展,延長生存周期。

本例骨、皮膚播散性隱球菌感染者在治療上最終確定給予骨病灶清除術,配合口服氟康唑膠囊400 mg/d,服藥2周皮損迅速減少,1個月后面部皮損全部消退,腰部腫物消失,囑咐連續用藥1年。患者現已停藥,電話定期隨訪,回訪反饋2023年6月核磁復查提示胸12椎體真菌感染術后改變,無新發感染灶,面部丘疹未復發。