以雙上瞼紫紅斑為表現的周期性發熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結炎一例

劉雅芹 羅志強 謝映霞 陳留鑫 鄧詩音 蔡艷霞

1 廣東醫科大學附屬醫院皮膚科,廣東湛江,524000;2 廣東醫科大學,廣東湛江,524000

周期性發熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)綜合征是兒童時期最常見的自身炎癥性疾病(AUIDs),由Marshall等[1]在1987年首次提出。典型PFAPA的臨床表現主要為周期性發熱伴阿弗他口炎、咽炎及頸部淋巴結腫大中至少1種[2]。其中扁桃體炎最常見,阿弗他口炎最少見。皮疹是其最常見的非特異性表現[3],然而既往多數報道都缺乏對皮疹形態的詳細描述。我們報道1例以反復口腔潰瘍合并全身散在水腫性紫紅斑為主要表現的PFAPA患兒,并就相關文獻進行復習,以增加皮膚科醫生對該病的診治,避免誤診。

臨床資料患兒,男,10歲。因“反復口腔潰瘍10年,加重伴發熱6個月余。”于2023年08月至我科就診。患兒自6月齡開始反復口腔多發潰瘍,間隔1～2個月發作1次,每次持續約1周愈合,愈后不留瘢痕,無發熱、關節痛,無結膜、生殖器潰瘍等,至當地診所診治效果欠佳,病情反復。6個月余前于公園游玩后再次出現口腔潰瘍,數量較前增多,疼痛明顯,伴發熱,熱峰38.5℃,同時出現咽痛,四肢紅斑、結節,伴疼痛、瘙癢,左眼結膜紅腫,雙踝關節腫痛,雙大腿肌肉疼痛、乏力,行走困難,至外院就診查血清總IgE大于2500 IU/mL、CRP升高36.28 mg/L,考慮“過敏性皮炎”,予退熱、抗組胺、抗感染治療后好轉。此后上述癥狀反復出現,呈周期性發作,約2周1次,5～7天好轉,體溫波動在38.0℃～38.5℃,多次至當地醫院診治,予“西替利嗪、地塞米松、克林霉素、丙種球蛋白”等治療后癥狀可好轉。4天前上述癥狀再發伴雙側眼瞼水腫性紫紅斑。病程中無咳嗽、咳痰、流涕等呼吸道癥狀,發熱間期無任何不適,生長發育同正常兒童。既往史及出生史無特殊。家族中父親、奶奶、叔叔、姑姑有反復口腔潰瘍病史,但無反復發熱,母親及弟弟體健。

系統查體:咽輕度充血紅腫,扁桃體未見腫大;心肺腹無異常,全身淺表淋巴結無腫大,四肢肌力正常。皮膚科查體:唇、頰黏膜、舌底可見7個潰瘍,圓形或類圓形,直徑0.2～0.5 cm,中央有黃白色基底,周圍紅暈,觸痛(圖1a);雙上眼瞼見水腫性紫紅斑(圖1b);四肢及背部見散在分布紫紅色斑、結節,色素沉著斑(圖1c),雙肘部伸側紫紅色斑疹(圖1d、1e)。

圖1 1a:口唇多發潰瘍;1b:雙上眼瞼紫紅色水腫性紅斑;1c:四肢及背部見散在紫紅色斑、結節,色素沉著斑;1d、1e:雙肘部伸側紫紅色斑疹

實驗室檢查:白細胞4.84×109/L[(4.0～10.0)×109/L],中性粒細胞比例30.50%↓(50%～70%),中性粒細胞絕對值1.48×109/L ↓[(2.00～7.00)×109/L],淋巴細胞比例58.10%↑(20.00%～40.00%),血紅蛋白109.00 g/L↓(120～160 g/L)。免疫球蛋白總IgE 2510 IU/mL↑(0.00～165.30 IU/mL)。尿常規、大便常規、肝腎功能、凝血四項、ESR、CRP、PCT未見異常。風濕四項、抗核抗體系列、抗中性粒細胞漿抗體3項、磷脂綜合征3項、肌炎抗體譜均陰性。巨細胞病毒抗體IgM、風疹病毒抗體IgM、EB病毒抗體IgM、肺炎支原體抗體、HHV6、單純皰疹II型抗體IgM、弓形體抗體IgM均陰性。寄生蟲抗體:肝吸蟲IgG抗體(+)。肥達試驗+外斐試驗陰性。胸部DR:雙肺紋理稍增粗;左膈面胸膜局部增厚粘連。心臟、肝膽胰脾及泌尿系彩超未見異常;雙側大腿肌電圖未見異常。

口腔皮損組織病理示:表皮不規則增生,棘層海綿水腫,真皮淺層水腫,血管周圍淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,肌肉間淋巴細胞浸潤(圖2)。

圖2 表皮不規則增生,棘層海綿水腫,真皮淺層水腫,血管周圍淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,肌肉間淋巴細胞浸潤(2a:HE,×40;2b:HE,×100)

診斷:周期性發熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結炎。

患兒入院后已無發熱、關節疼痛,遂予地塞米松磷酸鈉+碳酸氫鈉+0.9%氯化鈉配制溶液漱口,人表皮生長因子外用溶液外噴,口服頭孢呋辛酯片及西替利嗪滴劑對癥治療。1周后雙眼瞼紅斑消退,口腔潰瘍好轉。出院后2個月電話隨訪,間中發作1次,至診所予地塞米松治療后好轉,目前口腔潰瘍尚未痊愈,無發熱、咽痛、肌痛、皮疹等。

討論PFAPA是一種自限性的發熱綜合征,常于5歲前起病,近年來也有不少報道于兒童期及成年發病患者。據挪威統計5歲以下兒童的發病率為0.23‰,男童發病率略高于女童[4]。PFAPA病因及發病機制尚不明確,目前認為由多基因變異、遺傳易感性、以及環境因素等共同導致[5,6]。免疫失調可能是本病潛在基本機制,近期研究表明,在PFAPA發作期間先天性免疫系統的不同成分失調,可能被環境刺激(例如微生物等)激活,提示炎癥小體介導的先天免疫系統激活可能是PFAPA綜合征的第一步,隨后效應T細胞活化再分布可能解釋了該疾病的周期性發作[5,7]。

PFAPA特征性臨床表現為發熱、阿弗他口炎、咽炎和頸部淋巴結腫大周期性發作[2]。除發熱外,歐洲患兒最常見的是紅斑性或滲出性咽炎,中國兒童最常見的是反復發作的扁桃體炎,阿弗他口炎最少見[7]。患兒發作期還可出現一些非特異性表現,包括皮疹、關節痛、腹痛、結膜炎、眶周水腫、腹瀉、肌痛及頭痛等,其中皮疹最常見[3]。由于患兒多就診于兒科或耳鼻喉科,既往多數報道都缺乏對皮疹形態的詳細描述。有報道稱以紅斑為主,多見于軀干、掌足底斑疹或紫癜[8]。

目前PFAPA尚未有統一的診斷標準,Takeuchi等[9]通過對199例患兒的臨床表現實驗室指標的變化及治療反應進行綜合分析,基于1987年Marshall等[1]提出、1999年Thomas等[10]修正的標準,提出來Takeuchi標準如下:(1)必須標準:體溫>38℃ 以上,持續時間<8 d(平均4 d),至少重復4次。(2)支持標準:①發病年齡<5歲;②扁桃體炎或咽炎伴白苔;③無咳嗽;④伴有口瘡性口炎、淋巴結炎、咽痛、嘔吐、嚴重頭疼等臨床癥狀的任意一種;⑤家族史(包括反復發熱、扁桃體炎或扁桃體切除病史);⑥相關炎癥指標的實驗室檢查如CRP和SAA,在發作時異常升高,但在發作間期水平正常;⑦血清IgD水平升高;⑧糖皮質激素治療敏感(半天內口服潑尼松0.5 mg/kg,發熱可緩解)。確診PFAPA:具備必須標準和至少5項支持標準;疑似PFAPA:具備必須標準和4項支持標準。由于目前已有年長兒,甚至成人PFAPA的報道,年齡限制不作為診斷的必備條件[10]。

本例患兒以反復口腔潰瘍為首發表現,后出現發熱,伴四肢紅斑、結節,雙大腿疼痛無力,隨后雙上眼瞼出現水腫性紫紅斑,根據臨床表現極易誤診為Behcet綜合征(Behcet syndrome,BS)、幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)或重疊綜合征等其他結締組織病。BS除復發性口腔潰瘍外同時還伴有復發性生殖器潰瘍、眼部病變(以葡萄膜炎多見),皮膚病變常見結節性紅斑、假性毛囊炎,無周期性發熱;組織病理表現為白細胞破碎性閉塞性血管周圍炎和靜脈血栓形成,伴淋巴細胞浸潤各種大小的毛細血管、靜脈和動脈,可通過臨床和組織病理鑒別[11]。JDM肌無力呈進行性加重而非周期性,典型皮膚表現除眶周水腫性紫紅斑,還包括Gottron’s丘疹、Gottron’s征和甲襞毛細血管異常等,嚴重者出現吞咽困難,實驗室檢查抗Jo-1抗體陽性,血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高,可通過實驗室檢查及典型臨床表現排除[12]。本例患兒血肌酶譜均正常,應注意無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)可能,ADM的診斷標準示具有特征性皮肌炎的皮疹超過6個月[13],而該患兒皮疹持續約10天自行消退,因此可排除。本例患兒臨床表現為頑固性口腔潰瘍、周期性發熱(>38℃,1次/2周,持續5～7天),發作時伴咽痛、皮疹、關節痛、肌痛等癥狀,且發熱期CRP升高,糖皮質激素治療敏感,無咳嗽等上感癥狀,滿足PFAPA診斷標準,最終確診為PFAPA綜合征。

值得一提的是,本例患兒自幼反復口腔潰瘍,10歲時才出現周期性發熱等癥狀。根據一項納入2個歐美人群隊列和1個土耳其人群隊列研究表明,PFAPA綜合征、復發性阿弗他口炎和BS發病機制具有共同特征,均與IL12A、IL10、STAT4 和CCR1-3 基因變異密切相關[6]。提議將三者劃分為一個疾病大類,統稱Behcet譜系障礙(Behcet spectrum disorders,BSD),病情從輕到重依次為復發性阿弗他口炎、PFAPA綜合征和BS[6]。因此推測本例患兒早期的頑固性口腔潰瘍為復發性阿弗他口炎,由于長期未規律診治使過敏刺激激活體內炎癥因子引起免疫失調而進展為PFAPA綜合征。已有報道許多成人BS患者兒童早期的癥狀符合PFAPA的診斷標準[14]。本例患兒未來是否會進一步發展為BS,仍需要密切隨訪觀察。

由于PFAPA具有自限性的特點,目前尚無統一標準的治療方案,治療的主要目標是控制急性發作、減輕臨床癥狀及降低發作頻率。首選糖皮質激素快速控制發熱,西咪替丁和秋水仙堿作可延長發作間期,藥物治療無效或發熱發作嚴重干擾生活的患者,可考慮行扁桃體切除術[15,16]。由于本例患者入院后已退熱,遂僅予對癥治療,既往在外院多次使用地塞米松療效可,這與文獻報道相符。

綜上,本文報道了1例自幼患復發性阿弗他口炎,后逐漸出現發熱、水腫性紫紅斑及關節痛、肌痛的PFAPA綜合征患兒。該病首診于皮膚科較少,臨床上極易誤診,提示我們在臨床上遇到此類患者,應詳細詢問病史,警惕PFAPA綜合征。