腸道菌群在膿毒癥相關性肝損傷發病與治療中的作用研究進展

陳文勝 劉文明

基金項目：吳階平醫學基金會臨床科研專項資助基金（320.6750.2022-02-20）

引用本文：陳文勝，劉文明. 腸道菌群在膿毒癥相關性肝損傷發病與治療中的作用研究進展［J］. 中國全科醫學，2024，27（21）：2665-2671. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0069. ［www.chinagp.net］

CHEN W S，LIU W M. Research progress on the role of gut microbiota in the pathogenesis and treatment of sepsis-associated liver injury［J］. Chinese General Practice，2024，27（21）：2665-2671.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 膿毒癥的特點是對感染的免疫反應失調，導致威脅生命的器官功能障礙。膿毒癥相關性肝損傷（SALI）被認為是重癥監護室（ICU）中預測患者死亡的獨立危險因素。隨著近年來對腸-肝軸的研究越來越多，腸道菌群與肝臟疾病的密切聯系逐步被揭開。腸道菌群失調被證明可以通過絲裂原活化蛋白激酶/核轉錄因子κB（MAPK/NF-κB）信號通路和損害腸道屏障誘發SALI。同時，糞便微生物移植（FMT）和益生菌的使用在SALI的治療中具有很大的潛力。本文綜述了近年來國內外相關研究進展，以期為SALI的發病和治療提供新的見解。

【關鍵詞】 胃腸道微生物組；腸道菌群；膿毒癥；肝損傷；糞便微生物移植；益生菌；綜述

【中圖分類號】 R 378.2 R 631 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0069

Research Progress on the Role of Gut Microbiota in the Pathogenesis and Treatment of Sepsis-associated Liver Injury

CHEN Wensheng，LIU Wenming*

Department of Critical Care Medicine，the Affiliated Changzhou No.2 People's Hospital of Nanjing Medical University，Changzhou 213000，China

*Corresponding author：LIU Wenming，Professor；E-mail：lwmicu@163.com

【Abstract】 Sepsis is characterized by a dysregulation of immune response to infection，leading to life-threatening organ dysfunction. Sepsis-associated liver injury（SALI） is considered an independent risk factor for predicting death in the intensive care unit（ICU）. With the increasing number of studies on the gut-liver axis in recent years，the close linkage of gut microbiota and liver diseases has been gradually revealed. Dysbiosis of gut microbiota has been shown to induce SALI through the mitogen-activated protein kinase/nuclear transcription factorκB（MAPK/NF-κB） signaling pathway and damage to the intestinal barrier. Meanwhile，fecal microbiota transplantation（FMT） and the application of probiotics have great potential in the treatment of SALI. This paper reviews the relevant research progress in recent years both at home and abroad，in order to provide new insights into the pathogenesis and treatment of SALI.

【Key words】 Gastrointestinal microbiome；Gut microbiota；Sepsis；Liver injury；FMT；Probiotics；Review

膿毒癥是一種由病原微生物及其產物引起的復雜的炎癥紊亂綜合征，是一個重要的全球健康問題。作為重癥監護室（ICU）患者死亡的最常見原因，目前膿毒癥每年有3 000萬例發病和600萬例死亡［1］。肝臟是調節宿主防御活動的關鍵器官，在膿毒癥中起著至關重要的作用，包括消除抗原和微生物的分解產物，產生招募免疫細胞的信號，以及適應炎癥的代謝。有研究顯示，膿毒癥并發肝損傷的發病率約為30%［2］。肝功能障礙或衰竭的膿毒癥患者死亡率高達54%～68%［3］。腸道菌群是近幾十年醫學與生命科學研究的熱點領域。YEH等［4］基于16S rRNA測序發現，膿毒癥患者的腸道菌群通常顯示出豐富性和多樣性喪失，單一分類微生物群（通常是潛在的病原體）的優勢，以及在多個部位分離出同一生物體的部位特異性的喪失。腸道菌群失調還可作為膿毒癥的潛在風險因素［5］以及不良臨床結果的預測因素［6］。此外，腸道菌群失調可導致腸道屏障通透性增加，隨后細菌及毒素從胃腸道經門靜脈循環和淋巴系統進入肝臟，導致炎癥、氧化應激和肝損傷［7］。基于這些發現，本課題組進一步思考：腸道菌群能否影響膿毒癥相關性肝損傷（sepsis-associated liver injury，SALI）？通過什么途徑影響SALI？有何措施可以糾正腸道菌群失調？本文就近年來國內外相關研究進展綜述如下。

本文文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網（CNKI）等數據庫，檢索時間設定為建庫至2023年1月，中文檢索詞包括“腸道菌群”“膿毒癥”“肝損傷”“糞便微生物移植”“益生菌”，英文檢索詞包括“gut microbiota”“sepsis”“liver injury”“fecal microbiota transplant”“probiotics”。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標準：腸道菌群對肝臟疾病和SALI影響的文獻；通過糾正腸道菌群失調從而緩解膿毒癥和SALI的文獻。排除標準：與本文主題無關聯、質量差、無法獲得全文的文獻。

1 腸道菌群對肝臟疾病的影響

腸道菌群和肝臟之間的雙向互動是通過門靜脈和膽管建立的，前者將腸道的代謝產物帶到肝臟，后者將膽汁從肝臟輸送到腸道。腸道菌群已被證明在膽汁酸的生物轉化中通過解聚、脫羥和再聚過程發揮了關鍵作用［8］。腸道革蘭陽性菌介導的初級膽汁酸向二級膽汁酸的轉化可增強肝臟CXCR6+自然殺傷性T淋巴細胞的積累，并抑制肝臟腫瘤的生長［9］。對于膽總管結扎誘發的急性膽汁淤積性肝損傷，腸道菌群可通過增強肝臟中的膽管反應、細胞增殖、膠原沉積和自噬發揮保護作用［10］。與此同時，膽汁酸可破壞細菌膜，使其蛋白質變性，對DNA造成氧化損傷，從而控制宿主的腸道菌群種類［11］。

腸道菌群及其代謝產物在肝臟疾病的發展中發揮著重要作用。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）是腸道共生菌的主要代謝產物，可為上皮細胞提供能量，并能通過門靜脈輸送到肝臟，調節能量代謝，從而緩解肝臟疾病發展［12］。WANG等［13］研究發現，接觸全氟辛酸（PFOA）可誘發小鼠肝臟炎癥，破壞抗氧化平衡，最終引發肝損傷；進行16S rRNA測序發現，PFOA暴露導致乳桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌屬和低嗜鹽細菌屬等有益細菌減少，SCFA（主要是丁酸）的水平降低。丁酸是維持腸道屏障功能的關鍵因素，有助于調節免疫功能和發揮抗炎作用，并能通過增強抗氧化酶的活性提高抗氧化能力。MA等［14］給予小鼠天麻素治療，通過逆轉上述腸道菌群結構和代謝物的變化，明顯減輕了PFOA引起的肝損傷。在酒精性肝損傷患者中，補充高劑量的益生菌可使患者體內乳桿菌和雙歧桿菌的數量明顯增加，隨后通過改善腸道屏障功能、降低炎癥因子［腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukins，IL）-1β、IL-6］水平改善脂質代謝，緩解肝損傷［15］。

腸道菌群對藥物性肝損傷也有影響。XU等［16］研究顯示，構樹多糖通過增加腸道中普雷沃菌科的豐度從而保護對乙酰氨基酚（APAP）誘導的肝損傷，減輕肝細胞凋亡，提高抗氧化能力，并增強肝臟對APAP的解毒能力。普雷沃菌科可產生SCFA，包括乙酸和丁酸，從而對免疫細胞產生抗炎作用，并抑制潛在入侵病原體的生長。同樣，口服嗜黏蛋白阿克曼菌通過重塑腸道菌群和促進SCFA的產生，隨后改善氧化應激和炎癥以保護APAP誘導的肝損傷［17］。除此之外，SUN等［18］揭示了莫西沙星可減少腸道中毛螺菌科豐度，隨后減少了包括丁酸在內的SCFA的產生，導致腸道黏膜機械屏障和免疫屏障功能受損，這可能是莫西沙星誘導肝損傷的部分原因。

綜上可知，腸道菌群失調可導致SCFA的產生減少，隨后通過誘發炎癥、氧化應激和破壞腸道屏障等方式引起肝功能障礙。膿毒癥作為一種炎癥紊亂綜合征，在發生發展過程中也存在腸道屏障功能受損。因此，值得進一步探索失調的腸道菌群是否也會通過相關途徑誘發SALI。

2 腸道菌群對SALI的影響

肝臟是膿毒癥發展過程中炎癥反應劇烈的臟器之一，肝臟損傷是膿毒癥患者多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和高死亡率的獨立危險因素［19］。幾十年來，腸道已被認為是膿毒癥和MODS的發動機，腸道菌群與SALI的神秘關系也被逐步揭開。動物研究發現，SALI大鼠腸道中克雷伯桿菌和志賀菌的比例明顯增高，并與肝臟中的炎癥因子水平呈正相關［20］。扭轉脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）小鼠腸道中厚壁菌門與擬桿菌門豐度比例的變化并降低變形桿菌和腸桿菌的豐度，可明顯降低肝臟組織中促炎癥因子和氧化指標的水平，緩解肝損傷［21］。此外，在膿毒癥患者中，腸道菌群豐度以及代謝產物的改變均與血清總膽紅素水平密切相關［22］。這些觀察結果進一步證明，腸道菌群失調促進了SALI的發展。目前研究發現，膿毒癥時腸道菌群失調主要通過絲裂原活化蛋白激酶/核轉錄因子κB（MAPK/NF-κB）信號通路和損害腸道屏障引起肝功能障礙。

2.1 MAPK/NF-κB信號通路

MAPK是普遍存在于真核生物中的一類保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過調節和轉發細胞外壓力信號來介導炎癥過程，并協調重要的細胞反應，包括細胞因子分泌、細胞遷移和細胞凋亡。NF-κB在啟動先天性免疫反應和促炎癥介質的產生中起著核心作用。在靜止的細胞中，NF-κB與IκB家族的抑制性蛋白結合而保持無活性，當信號通路被激活時，IκB蛋白被降解，隨后NF-κB進入細胞核，調控與炎癥有關的基因表達［23］。抑制MAPK/NF-κB信號通路已被證明可通過減輕炎癥反應緩解SALI［24-26］。

據LIU等［22］報道，接受膿毒癥患者糞便的無菌小鼠（已用廣譜抗生素清除腸道菌群）在盲腸結扎與穿刺（cecal ligation and puncture，CLP）后肝臟組織中JNK MAPK和p38 MAPK的磷酸化明顯被激活，隨后通過炎癥通路誘發肝損傷，這可能由腸道中增加的丹毒絲菌科及其下游物種霍爾德曼菌所介導。GONG等［27］研究發現，相比于Res小鼠（抗膿毒癥小鼠，CLP后存活到7 d），Sen小鼠（對膿毒癥敏感的小鼠，CLP前或CLP后約24 h后死亡）糞便的受體小鼠在CLP后顯示出更嚴重的肝損傷；進一步分析發現，盡管兩組小鼠腸道中的細菌總量和α多樣性均無明顯差異，但菌群代謝功能卻明顯不同，Res小鼠的腸道菌群能產生更多的格雷司瓊，格雷司瓊通過抑制巨噬細胞中p38 MAPK的積累和NF-кB的轉導減少炎癥細胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）的表達，從而保護小鼠免受CLP引起的死亡和肝損傷。CHEN等［28］研究也表明，益生菌植物乳桿菌Lp2可緩解LPS小鼠的肝功能障礙，其主要是通過抑制MAPK/NF-κB信號通路減弱了肝臟的炎癥反應。此外，病原體可通過激活NF-κB誘導缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1 α，HIF-1α）表達［29］，HIF-1α已被證明參與膿毒癥的發病［30］，抑制HIF-1α可以減輕酒精性脂肪肝大鼠的肝損傷［31］，提示HIF-1α可能在NF-κB與SALI之間起著橋梁作用。在此基礎上，DING等［32］建立膿毒癥小鼠模型，發現益生菌通過抑制NF-κB降低了小鼠肝臟中HIF-1α及其靶基因［血管內皮細胞生長因子（VEGF）和單核細胞趨化蛋白（MCP1）］的表達量，隨后降低肝細胞中炎癥因子水平，對肝損傷和缺氧性肝炎起到保護作用。因此，膿毒癥期間腸道菌群失調可通過激活MAPK/NF-κB信號通路誘發肝損傷。

2.2 腸道屏障損傷

通常情況下，腸道屏障可防止有害物質（如細菌和內毒素）穿透腸壁并進入機體組織、器官和微循環。危重病會誘發腸道屏障的高通透性，這種高通透性最早在膿毒癥發生后1 h開始，至少持續48 h［33］。腸道屏障損傷后，細菌及毒素從胃腸道經門靜脈循環和淋巴系統進入肝臟，引起肝損傷。緊密連接維持著腸道屏障的功能，該連接含有大量的閉合蛋白（occludin）、連接蛋白（claudin）異構體和閉鎖小帶1（zonula occluden-1，ZO-1）。腸道屏障的保護與SCFA的作用密切相關。研究發現，給予CLP小鼠二甲雙胍治療可增加腸道中雙歧桿菌、擬桿菌門、狄氏副擬桿菌和擬普雷沃菌屬的豐度，這些細菌可產生SCFA，隨后增加結腸中claudin-3水平，維持腸道屏障功能，保護肝臟免受炎癥的損害［20］。此外，GUO等［34］基于LPS小鼠研究發現，生姜和6-姜酚通過逆轉回腸的炎癥和減輕細胞凋亡增加ZO-1和claudin-1的表達來恢復腸道屏障，緩解肝損傷。而丁酸作為一種常見的SCFA，也可增加腸道上皮ZO-1和claudin-1的表達來維持CLP大鼠的腸道屏障功能，這主要與抑制NF-κB的核轉位有關［35］。由此推測丁酸可通過修復腸道屏障功能來減輕SALI，但需要相關研究加以證實。調節腸道屏障功能的另一個重要的連接蛋白是肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）。膿毒癥時體內高水平的炎癥因子可激活MLCK，隨后MLCK誘導肌球蛋白調節輕鏈磷酸化，導致肌動蛋白-肌球蛋白環收縮，最終增加腸道緊密連接的通透性。敲除膿毒癥小鼠的MLCK基因可通過增加ZO-1和claudin-15的表達改善腸道屏障功能并明顯提高小鼠的存活率［36］。腸道菌群能否通過調節MLCK而影響SALI的發病有待進一步探索。

3 糾正腸道菌群失調的措施

自1928年發現青霉素以來，抗生素拯救了無數人的生命。然而，抗生素在醫學和農業中的濫用不僅導致了細菌的耐藥性，甚至滋生了多重耐藥病原體，這已成為全球重要的公共衛生危機。抗生素是膿毒癥患者基本的治療措施之一，而且是拯救生命的常用手段，但同時也可能導致微生物群崩潰，并造成后續的傷害。已有學者認為，抗生素是腸道菌群失調最常見的原因［37］。因此，急需更加科學合理的方法來糾正腸道菌群紊亂或保護腸道菌群免受破壞，尤其是在脆弱的ICU人群中。糞便微生物移植（fecal microbiota transplant，FMT）與益生菌的使用讓臨床醫生看到希望。

3.1 FMT

FMT是指將健康供體糞便中的功能性細菌移植到患者的消化道，以恢復腸道微生態平衡。在危重病的早期階段，可能90%以上的共生菌已經丟失，因此很難在沒有干預的情況下，由單一或幾個益生菌物種來完全補充腸道菌群的多樣性。而轉移含有數千種微生物的健康供體糞便，有利于補充減少的共生細菌，并可能引導患者的微生物群走向健康狀態［38］。

近年來，在危重病患者中使用FMT備受臨床醫生關注。不同的病例報告、回顧性和前瞻性研究對FMT的使用進行了評估，強調這種方法是可行的、安全和有效的［39］。研究顯示，FMT可以恢復宿主免疫力，加強病原體清除，從而逆轉膿毒癥的病理過程［40］。GAI等［41］研究發現，FMT不僅可以恢復膿毒癥小鼠腸道菌群的豐度和多樣性，還可以通過減少上皮細胞凋亡、改善黏液層的組成、上調緊密連接蛋白的表達和降低炎癥反應來改善腸道屏障功能，隨后降低膿毒癥的發病率和死亡率。事實上，引入高負荷的共生菌除了可以扭轉耐藥病原體的優勢外，還減少了微生物群中存在的抗生素耐藥基因［42］。最近大量研究表明，膿毒癥期間實施FMT可減輕器官功能障礙，尤其是肝損傷［20，22，27，43-44］（表1）。

表1 FMT技術在膿毒癥小鼠中的應用

Table 1 Application of FMT technique in septic mice

供體 受體 結果 參考文獻

Sen小鼠與Res小鼠 無菌小鼠 Res小鼠糞便的受體小鼠在CLP后表現的肝損傷更輕（P<0.05） GONG等［27］

膿毒癥患者與健康人 無菌小鼠 健康人糞便的受體小鼠在CLP后表現的肝損傷更輕（P<0.05），而其他器官損傷在兩組之間無顯著差異 LIU等［22］

SALI小鼠與MET+SALI小鼠 無菌小鼠 MET+SALI小鼠糞便的受體小鼠在CLP后表現的肝損傷更輕（P<0.05） LIANG等［20］

CLP小鼠與MET+CLP小鼠 無菌小鼠 MET+CLP小鼠糞便的受體小鼠在CLP后表現出更輕的神經炎癥（P>0.05）和神經元損傷（P<0.05） ZHAO等［43］

SSAE小鼠與LSAE小鼠 無菌小鼠 LSAE小鼠糞便的受體小鼠在CLP后表現出更輕的神經元損傷（P<0.05） ZHANG等［44］

注：MET+SALI小鼠=口服二甲雙胍的SALI小鼠，MET+CLP小鼠=口服二甲雙胍的CLP小鼠，SSAE=重度膿毒癥相關性腦病，LSAE=輕度膿毒癥相關性腦病。

然而，關于FMT還有很多未解之謎，如給藥途徑、給藥劑量、病原體的傳播以及長期安全性等。目前常見的FMT給藥途徑有結腸鏡、鼻胃管和膠囊。一項臨床隨機研究發現，使用鼻胃管的FMT總體效果要比結腸鏡差［45］。專家意見也傾向于結腸鏡，因為其能顯示整個結腸，并能在受影響的病理腸段附近輸送較多的糞便［46］。但也有研究發現，對于復發性艱難梭菌感染的成年患者，使用膠囊的效果并不遜于結腸鏡［47］。考慮移植成本和使用的方便性，口服膠囊不失為一種有前途的給藥途徑。此外，對危重病患者實施FMT可能帶來菌血癥傳播的風險仍然不容忽視。DEFILIPP等［48］報道了2例患者在兩個獨立的臨床試驗中接受了FMT后，發生了產廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌菌血癥，通過基因組測序，2例患者均與同一個糞便供體有關，其中1例患者死亡；事后分析發現，來自該供體糞便材料的冷凍膠囊在ESBL篩查中均為陽性，而在捐贈前沒有對該捐贈者進行篩查。

FMT在膿毒癥患者中的使用還有一些擔憂。首先，目前不清楚哪些患者是最合適的候選人群，因為不同的患者其腸道菌群的結構與功能受損程度不一致，導致對FMT的需求不同；其次，也不清楚FMT的正確給藥時間與抗生素的使用有何關系，因為抗生素可能干擾菌群移植的效果，甚至使移植失敗。除了難以將有限的動物研究數據推斷到一般的膿毒癥患者外，目前遠未獲得確鑿的臨床證據，證明通過FMT糾正腸道菌群失調對治療SALI有益。

因此，未來需要對FMT的風險和收益進行更深度的評估，也需要加強對供體與受體的篩選，以降低不良感染事件的發生率，最大限度地改善患者預后。

3.2 益生菌

益生菌是一種對宿主有益的活性微生物，其在人體內定植并改變微生物群的組成，具有維護腸道黏膜完整性、減少細菌易位和預防感染的作用［49］。與抗生素相比，益生菌能夠避免細菌耐藥，且能輕易殺死抗藥性細菌。在過去的十多年，益生菌已被證明在感染性胃腸炎、抗生素相關性腹瀉、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征和肝臟脂肪變性的治療中發揮有益作用。近年來，針對膿毒癥動物模型和ICU患者，益生菌已經得到了廣泛的研究和評估。

鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）是一種存在于腸道的革蘭陽性、厭氧、耐酸的益生菌，是人類目前研究較廣泛的益生菌之一。LGG可改善腸道屏障的完整性，提高膿毒癥小鼠的腸道黏膜免疫力，并重新平衡腸道微生態系統［50］。相關研究表明，預防性使用不同的益生菌，特別是干酪乳桿菌和LGG，可以降低膿毒癥動物腸道中的炎癥參數和氧化損傷水平［51］。此外，LGG作為膳食補充劑降低了膿毒癥小鼠腸道中厚壁菌門與擬桿菌門的比例；厚壁菌門與能量的采集和儲存有關，其數量的減少可導致膿毒癥的高炎癥階段進入“炎癥爐”的燃料減少，隨后減輕炎癥反應，提高小鼠的存活率，預示著LGG在膿毒癥的治療中具有廣闊的前景［52］。

益生菌還能夠緩解膿毒癥相關的器官功能障礙。研究表明，來自海洋的益生菌屎腸球菌EA9通過抗炎、抗氧化明顯減弱了CLP小鼠的肺損傷和肺水腫［53］。臨床隨機試驗結果發現，對于長期接受機械通氣的患者，預防性地使用益生菌混合劑明顯降低了呼吸機相關肺炎和膿毒癥的發生率，并縮短了ICU住院及總住院時間［54］。腸道菌群的異常變化也被證明與許多腦部疾病密切相關，特別是認知功能障礙［55］，而益生菌丁酸梭菌可通過逆轉腸道菌群異常對膿毒癥誘發的認知功能障礙和神經病理變化發揮保護作用［56］。此外，DING等［32］研究發現，預先給大鼠服用LGG，能夠減輕隨后CLP相關的肝臟損傷和缺氧性肝炎。同樣，暴露于LPS之前給小鼠口服植物乳桿菌Lp2，明顯降低了LPS小鼠肝臟和血清中天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、TNF-α和IL-6的水平，緩解肝損傷［28］。由此可見，益生菌在治療SALI中可能具有很大的潛力。

然而，益生菌在臨床試驗中的結果并不總是令人滿意的，特別是對免疫力低下的嬰兒，使用益生菌可能并不會帶來很大益處，有時甚至是有害的。最近一項針對極度早產兒的前瞻性研究發現，與對照組相比，接受嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的新生兒晚期膿毒癥發生率降低，但壞死性小腸結腸炎的發生率、住院時間和最終院內死亡率與對照組相當［57］。值得一提的是，由于該研究中早產兒是否接受益生菌取決于主治醫生和家屬，非隨機的研究設計將不可避免地導致一些混雜因素的出現。同時期在英國開展的一項回顧性研究表明，常規引入益生菌并沒有降低新生兒壞死性小腸結腸炎和晚期膿毒癥的發生率［58］。另一項報告顯示，患有主動脈夾層的足月嬰兒使用益生菌后，出現了LGG相關的膿毒癥，雖然用氨芐西林治療成功，但該嬰兒在出生后第90天不幸死于急性心搏驟停［59］。除此之外，G?N等［60］也建議，對麻醉后恢復室（PICU）的患者不應該使用益生菌治療，因為其會增加膿毒癥的風險。不過，由于這些單中心研究的規模普遍比較小，導致研究結論缺乏說服力。目前，本課題組正在關注一項Ⅲ期、多中心、雙盲的大型隨機安慰劑對照研究，該研究正在印度的6個地點進行，共有6 144例符合標準的健康低出生體重嬰兒將在出生后第1周被納入研究，該研究旨在確定益生菌在預防新生兒膿毒癥方面的安全性和有效性［61］。

總之，就目前已發表的研究來看，對膿毒癥患者使用益生菌的好處是顯而易見的。但同時也應該注意到，益生菌在膿毒癥中具有雙重作用，臨床醫生使用益生菌治療膿毒癥時應該謹慎考慮，特別是對新生兒。今后需要更多的研究以進一步評估使用益生菌治療膿毒癥的相關風險和益處。

4 小結與展望

腸道菌群及其代謝產物與肝臟疾病關系密切。腸道菌群失調可以通過MAPK/NF-κB信號通路增強肝臟的炎癥反應直接誘發SALI，也可以通過損害腸道屏障導致細菌及毒素從胃腸道易位至肝臟間接誘發SALI。同時，新的治療方式在實踐中獲得了很大的成功，動物研究已經證明，實施FMT和添加益生菌能夠糾正腸道菌群失調從而緩解SALI。未來應該基于SALI患者開展大規模的人類隊列研究，以評估FMT和益生菌對SALI患者的實際療效，這有望為SALI提供新的治療策略。然而，盡管目前人類對腸-肝軸的研究已經取得了令人印象深刻的成就，但也要考慮到一些局限性：（1）細菌功能可能受到其他獨立因素的影響，如宿主腸道的生理狀況、食物攝入和生活方式；（2）基于腸道菌群的相關性分析所預測的功能與細菌在體內的真實生物功能之間可能存在很大差距；（3）將動物實驗的數據推斷到人體應用時需要謹慎，因為這涉及更多無法控制的因素，包括疾病并發癥、藥物干擾和基因組變異。在膿毒癥的背景下，人類針對腸道菌群開展基礎研究和臨床隨機試驗具有挑戰性，但也是擴大臨床對腸-肝軸的認識并為SALI提供新療法的根本。

作者貢獻：陳文勝負責文章構思與設計、文獻歸納與分析、論文撰寫；劉文明負責表格編輯、論文修訂、文章的整體質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

MINASYAN H. Sepsis：mechanisms of bacterial injury to the patient［J］. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2019，27（1）：19. DOI：10.1186/s13049-019-0596-4.

SCHULER A，WULF D A，LU Y，et al. The impact of acute organ dysfunction on long-term survival in Sepsis［J］. Crit Care Med，2018，46（6）：843-849. DOI：10.1097/CCM.0000000000003023.

SUN J，ZHANG J X，WANG X F，et al. Gut-liver crosstalk in sepsis-induced liver injury［J］. Crit Care，2020，24（1）：614. DOI：10.1186/s13054-020-03327-1.

YEH A，ROGERS M B，FIREK B，et al. Dysbiosis across multiple body sites in critically ill adult surgical patients［J］. Shock，2016，46（6）：649-654. DOI：10.1097/SHK.0000000000000691.

HYOJU S K，ZABORIN A，KESKEY R，et al. Mice fed an obesogenic western diet，administered antibiotics，and subjected to a sterile surgical procedure develop lethal septicemia with multidrug-resistant pathobionts［J］. mBio，2019，10（4）：e00903-00919. DOI：10.1128/mBio.00903-19.

FAY K T，KLINGENSMITH N J，CHEN C W，et al. The gut microbiome alters immunophenotype and survival from sepsis［J］. FASEB J，2019，33（10）：11258-11269. DOI：10.1096/fj.201802188R.

MENG X，LI S，LI Y，et al. Gut microbiota's relationship with liver disease and role in hepatoprotection by dietary natural products and probiotics［J］. Nutrients，2018，10（10）：1457. DOI：10.3390/nu10101457.

STALEY C，WEINGARDEN A R，KHORUTS A，et al. Interaction of gut microbiota with bile acid metabolism and its influence on disease states［J］. Appl Microbiol Biotechnol，2017，101（1）：47-64. DOI：10.1007/s00253-016-8006-6.

MA C，HAN M J，HEINRICH B，et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells［J］. Science，2018，360（6391）：eaan5931. DOI：10.1126/science.aan5931.

JUANOLA O，HASSAN M，KUMAR P，et al. Intestinal microbiota drives cholestasis-induced specific hepatic gene expression patterns［J］. Gut Microbes，2021，13（1）：1-20. DOI：10.1080/19490976.2021.1911534.

URDANETA V，CASADES?S J. Interactions between bacteria and bile salts in the gastrointestinal and hepatobiliary tracts［J］. Front Med （Lausanne），2017，4：163. DOI：10.3389/fmed.2017.00163.

YUAN Y Q，LIU Q B，ZHAO F Q，et al. Holothuria leucospilota polysaccharides ameliorate hyperlipidemia in high-fat diet-induced rats via short-chain fatty acids production and lipid metabolism regulation［J］. Int J Mol Sci，2019，20（19）：4738.

WANG G，PAN R L，LIANG X，et al. Perfluorooctanoic acid-induced liver injury is potentially associated with gut microbiota dysbiosis［J］. Chemosphere，2021，266：129004. DOI：10.1016/j.chemosphere.2020.129004.

MA S M，SUN Y Y，ZHENG X T，et al. Gastrodin attenuates perfluorooctanoic acid-induced liver injury by regulating gut microbiota composition in mice［J］. Bioengineered，2021，

12（2）：11546-11556. DOI：10.1080/21655979.2021.2009966.

LI X L，LIU Y，GUO X F，et al. Effect of Lactobacillus casei on lipid metabolism and intestinal microflora in patients with alcoholic liver injury［J］. Eur J Clin Nutr，2021，75（8）：1227-1236. DOI：10.1038/s41430-020-00852-8.

XU B C，HAO K Y，CHEN X G，et al. Broussonetia papyrifera polysaccharide alleviated acetaminophen-induced liver injury by regulating the intestinal flora［J］. Nutrients，2022，14（13）：2636. DOI：10.3390/nu14132636.

XIA J F，LV L X，LIU B Q，et al. Akkermansia muciniphila ameliorates acetaminophen-induced liver injury by regulating gut microbial composition and metabolism［J］. Microbiol Spectr，2022，10（1）：e0159621. DOI：10.1128/spectrum.01596-21.

SUN Y，CONG L，YANG S，et al. Moxifloxacin induced liver injury by causing Lachnospiraceae deficiency and interfering with butyric acid production through gut-liver axis［J］. Dis Markers，2022，2022：9302733. DOI：10.1155/2022/9302733.

周杰，劉文明，許峂嶸，等. 膿毒癥相關膽汁淤積性肝功能障礙的回顧性研究［J］. 中國中西醫結合急救雜志，2018，

25（4）：346-350. DOI：10.3969/j.issn.1008-9691.2018.04.003.

LIANG H Y，SONG H，ZHANG X J，et al. Metformin attenuated sepsis-related liver injury by modulating gut microbiota［J］. Emerg Microbes Infect，2022，11（1）：815-828. DOI：10.1080/22221751.2022.2045876.

MA Y，LIU G，TANG M Y，et al. Epigallocatechin gallate can protect mice from acute stress induced by LPS while stabilizing gut microbes and serum metabolites levels［J］. Front Immunol，2021，12：640305. DOI：10.3389/fimmu.2021.640305.

LIU Z G，LI N，FANG H，et al. Enteric dysbiosis is associated with sepsis in patients［J］. FASEB J，2019，33（11）：12299-12310. DOI：10.1096/fj.201900398RR.

WULLAERT A，BONNET M C，PASPARAKIS M. NF-κB in the regulation of epithelial homeostasis and inflammation［J］. Cell Res，2011，21（1）：146-158. DOI：10.1038/cr.2010.175.

XU D Q，LIAO S T，LV Y，et al. NMR-based metabolomics approach reveals effects of antioxidant nutrients in sepsis-induced changes in rat liver injury［J］. J Nutr Biochem，2020，85：108440. DOI：10.1016/j.jnutbio.2020.108440.

DKHIL M A，AL-QURAISHY S，MONEIM A E A. Ziziphus spina-christi leaf extract pretreatment inhibits liver and spleen injury in a mouse model of sepsis via anti-oxidant and anti-inflammatory effects［J］. Inflammopharmacology，2018，26（3）：779-791. DOI：10.1007/s10787-017-0439-8.

LI X L，LI M F，LIU L Y，et al. Protective effects of glucocorticoid on liver injury in a rat sepsis model［J］. Exp Ther Med，

2019，18（4）：3153-3160. DOI：10.3892/etm.2019.7899.

GONG S H，YAN Z Z，LIU Z G，et al. Intestinal microbiota mediates the susceptibility to polymicrobial Sepsis-induced liver injury by granisetron generation in mice［J］. Hepatology，2019，69（4）：1751-1767. DOI：10.1002/hep.30361.

CHEN Y Y，GUAN W Y，ZHANG N，et al. Lactobacillus plantarum Lp2 improved LPS-induced liver injury through the TLR-4/MAPK/NFκB and Nrf2-HO-1/CYP2E1 pathways in mice［J］. Food Nutr Res，2022：66. DOI：10.29219/fnr.v66.5459.

LAU T Y，XIAO J，LIONG E C，et al. Hepatic response to chronic hypoxia in experimental rat model through HIF-1 alpha，activator protein-1 and NF-kappa B［J］. Histol Histopathol，2013，

28（4）：463-471.

ZHAN C Y，CHEN D，LUO J L，et al. Protective role of down-regulated microRNA-31 on intestinal barrier dysfunction through inhibition of NF-κB/HIF-1α pathway by binding to HMOX1 in rats with sepsis［J］. Mol Med，2018，24（1）：55. DOI：10.1186/s10020-018-0053-2.

MA Z H，ZHANG Y M，LI Q C，et al. Resveratrol improves alcoholic fatty liver disease by downregulating HIF-1α expression and mitochondrial ROS production［J］. PLoS One，2017，

12（8）：e0183426. DOI：10.1371/journal.pone.0183426.

DING L，GONG Y H，YANG Z F，et al. Lactobacillus rhamnosus GG ameliorates liver injury and hypoxic hepatitis in rat model of CLP-induced Sepsis［J］. Dig Dis Sci，2019，64（10）：2867-2877. DOI：10.1007/s10620-019-05628-0.

OTANI S，COOPERSMITH C M. Gut integrity in critical illness［J］. J Intensive Care，2019，7：17. DOI：10.1186/s40560-019-0372-6.

GUO X X，ZHANG Y D，WANG T C，et al. Ginger and 6-gingerol prevent lipopolysaccharide-induced intestinal barrier damage and liver injury in mice［J］. J Sci Food Agric，2022，102（3）：1066-1075. DOI：10.1002/jsfa.11442.

FU J H，LI G F，WU X M，et al. Sodium butyrate ameliorates intestinal injury and improves survival in a rat model of cecal ligation and puncture-induced Sepsis［J］. Inflammation，2019，42（4）：1276-1286. DOI：10.1007/s10753-019-00987-2.

LORENTZ C A，LIANG Z，MENG M，et al. Myosin light chain kinase knockout improves gut barrier function and confers a survival advantage in polymicrobial sepsis［J］. Mol Med，2017，23：155-165. DOI：10.2119/molmed.2016.00256.

BUFFIE C G，PAMER E G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens［J］. Nat Rev Immunol，2013，13（11）：790-801. DOI：10.1038/nri3535.

WANG G，HUANG S，WANG Y M，et al. Bridging intestinal immunity and gut microbiota by metabolites［J］. Cell Mol Life Sci，2019，76（20）：3917-3937. DOI：10.1007/s00018-019-03190-6.

GARGIULLO L，DEL CHIERICO F，D'ARGENIO P，et al. Gut microbiota modulation for multidrug-resistant organism decolonization：present and future perspectives［J］. Front Microbiol，2019，10：1704. DOI：10.3389/fmicb.2019.01704.

KIM S M，DEFAZIO J R，HYOJU S K，et al. Fecal microbiota transplant rescues mice from human pathogen mediated sepsis by restoring systemic immunity［J］. Nat Commun，2020，11（1）：2354. DOI：10.1038/s41467-020-15545-w.

GAI X W，WANG H W，LI Y Q，et al. Fecal microbiota transplantation protects the intestinal mucosal barrier by reconstructing the gut microbiota in a murine model of Sepsis［J］. Front Cell Infect Microbiol，2021，11：736204. DOI：10.3389/fcimb.2021.736204.

LI Q R，WANG C Y，TANG C，et al. Successful treatment of severe sepsis and diarrhea after vagotomy utilizing fecal microbiota transplantation：a case report［J］. Crit Care，2015，19（1）：37. DOI：10.1186/s13054-015-0738-7.

ZHAO H Y，LYU Y J，ZHAI R Q，et al. Metformin mitigates Sepsis-related neuroinflammation via modulating gut microbiota and metabolites［J］. Front Immunol，2022，13：797312. DOI：10.3389/fimmu.2022.797312.

ZHANG H D，XU J，WU Q R，et al. Gut microbiota mediates the susceptibility of mice to Sepsis-associated encephalopathy by butyric acid［J］. J Inflamm Res，2022，15：2103-2119. DOI：10.2147/JIR.S350566.

GUNDACKER N D，TAMHANE A，WALKER J B，et al. Comparative effectiveness of faecal microbiota transplant by route of administration［J］. J Hosp Infect，2017，96（4）：349-352.

RAMAI D，ZAKHIA K，OFOSU A，et al. Fecal microbiota transplantation：donor relation，fresh or frozen，delivery methods，cost-effectiveness［J］. Ann Gastroenterol，2019，

32（1）：30-38. DOI：10.20524/aog.2018.0328.

KAO D N，ROACH B，SILVA M，et al. Effect of oral capsule- vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection：a randomized clinical trial［J］. JAMA，2017，318（20）：1985-1993. DOI：10.1001/jama.2017.17077.

DEFILIPP Z，BLOOM P P，TORRES SOTO M，et al. Drug-resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant［J］. N Engl J Med，2019，381（21）：2043-2050. DOI：10.1056/NEJMoa1910437.

BARBOSA R S D，VIEIRA-COELHO M A. Probiotics and prebiotics：focus on psychiatric disorders - a systematic review［J］. Nutr Rev，2020，78（6）：437-450. DOI：10.1093/nutrit/nuz080.

YIN J T，SUN W，YU X Q，et al. Lacticaseibacillus rhamnosus TR08 alleviated intestinal injury and modulated microbiota dysbiosis in septic mice［J］. BMC Microbiol，2021，21（1）：249. DOI：10.1186/s12866-021-02317-9.

?VILA P R M，MICHELS M，VUOLO F，et al. Protective effects of fecal microbiota transplantation in sepsis are independent of the modulation of the intestinal flora［J］. Nutrition，2020，73：110727. DOI：10.1016/j.nut.2020.110727.

TSUI K C，YEN T L，HUANG C J，et al. Lactobacillus rhamnosus GG as dietary supplement improved survival from lipopolysaccharides-induced sepsis in mice［J］. Food Sci Nutr，2021，9（12）：6786-6793. DOI：10.1002/fsn3.2630.

ABUOHASHISH H M，ZAGHLOUL E H，EL SHARKAWY A S，et al. Pharmacological effects of marine-derived Enterococcus faecium EA9 against acute lung injury and inflammation in cecal ligated and punctured septic rats［J］. Biomed Res Int，2021，2021：5801700. DOI：10.1155/2021/5801700.

TSILIKA M，THOMA G，AIDONI Z，et al. A four-probiotic preparation for ventilator-associated pneumonia in multi-trauma patients：results of a randomized clinical trial［J］. Int J Antimicrob Agents，2022，59（1）：106471. DOI：10.1016/j.ijantimicag.2021.106471.

CHU C，MURDOCK M H，JING D Q，et al. The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning［J］. Nature，2019，574（7779）：543-548. DOI：10.1038/s41586-019-1644-y.

LIU J M，JIN Y J，LI H J，et al. Probiotics exert protective effect against Sepsis-induced cognitive impairment by reversing gut microbiota abnormalities［J］. J Agric Food Chem，2020，68（50）：14874-14883. DOI：10.1021/acs.jafc.0c06332.

CHANG C M，TSAI M H，LIAO W C，et al. Effects of probiotics on gut microbiomes of extremely preterm infants in the neonatal intensive care unit：a prospective cohort study［J］. Nutrients，2022，14（15）：3239. DOI：10.3390/nu14153239.

GRANGER C，DERMYSHI E，ROBERTS E，et al. Necrotising enterocolitis，late-onset sepsis and mortality after routine probiotic introduction in the UK［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2022，107（4）：352-358. DOI：10.1136/archdischild-2021-322252.

AYDOG^AN S，DILLI D，?ZYAZICI A，et al. Lactobacillus rhamnosus Sepsis associated with probiotic therapy in a term infant with congenital heart disease［J］. Fetal Pediatr Pathol，2022，41（5）：823-827. DOI：10.1080/15513815.2021.1966144.

G?N E，?ZDEMIR H，?ELIK D B，et al. Saccharomyces cerevisiae fungemia due to an unexpected source in the pediatric intensive care unit［J］. Turk J Pediatr，2022，64（1）：138-141. DOI：10.24953/turkjped.2020.1668.

SINHA A P，GUPTA S S，POLURU R，et al. Evaluating the efficacy of a multistrain probiotic supplementation for prevention of neonatal sepsis in 0-2-month-old low birth weight infants in India-the “ProSPoNS” Study protocol for a phaseⅢ，multicentric，randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］. Trials，2021，22（1）：242. DOI：10.1186/s13063-021-05193-w.

（收稿日期：2023-01-11；修回日期：2023-02-19）

（本文編輯：崔莎）