肺癌患者血清癌胚抗原 干擾素-γ 白細(xì)胞介素-8水平及預(yù)后價(jià)值

王長(zhǎng)江 許衛(wèi)國(guó)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于惡性腫瘤之首，不僅對(duì)人們的生命健康造成嚴(yán)重威脅，也給患者及其家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。肺癌疾病本身具有侵襲、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)的特點(diǎn)，多數(shù)患者在初次就診時(shí)已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］。由于肺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其深層的發(fā)病機(jī)制尚未明確，因此，尋找肺癌患者預(yù)后評(píng)估的相關(guān)生物標(biāo)志物有助于提高患者的生存率［3］。已有相關(guān)研究證實(shí)，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）是惡性腫瘤的標(biāo)志物之一，對(duì)肺癌的診斷有重要價(jià)值［4］。CEA是最早應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，在癌細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增的同時(shí)，通過(guò)大量釋放癌細(xì)胞膜表面糖蛋白成分從而提高其水平［5］。干擾素-γ（IFN-gamma， IFN-γ）能夠激活效應(yīng)細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的活性，并通過(guò)體內(nèi)免疫機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞［6］。白細(xì)胞介素-8（interleukin-8， IL-8）屬于IL家族中相關(guān)的具有生物學(xué)活性的炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子之一［7］。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中IL-8水平較高，并與患者的預(yù)后密切相關(guān)［8］。目前關(guān)于血清CEA、IFN-γ、IL-8聯(lián)合檢測(cè)在肺癌預(yù)后診斷中的研究尚不明確，本研究通過(guò)檢測(cè)肺癌患者血清中血清CEA、IFN-γ、IL-8水平，探究三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌患者不良預(yù)后的診斷價(jià)值，為該疾病的診斷提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月在上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院收治的接受手術(shù)、化療或放療等常規(guī)治療的80例肺癌患者作為研究對(duì)象，其中男性53例，女性27例，年齡42～70歲，平均（55.64±12.67）歲。病理類型：鱗癌37例、腺癌24例、小細(xì)胞癌19例。TNM臨床分期：Ⅰ期肺癌11例、Ⅱ期肺癌30例、Ⅲ期肺癌27例、Ⅳ期肺癌12例。選取同期80名在本院體檢健康人員作為對(duì)照組，其中男性50例，女性30例，年齡44～73歲，平均（56.01±12.89）歲。兩組對(duì)象的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施（倫理審批文件號(hào)：2015-11081），兩組研究對(duì)象及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；②入院前未進(jìn)行化療或放療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)腫瘤者；②妊娠期或哺乳期女性；③信息缺失及無(wú)法配合研究者；④合并重要器官衰竭者；⑤合并精神性疾病、血液系統(tǒng)疾病者。對(duì)照組納入人員均為無(wú)癌癥等疾病的健康人員，且資料完整。

1.2 方法

1.2.1 樣品采集和保存 采集肺癌患者治療前及手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療后、對(duì)照組體檢當(dāng)日空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，取上層血清，密封放置于-80℃冰箱保存待用。

1.2.2 檢測(cè)血清CEA、IFN-γ、IL-8水平 檢測(cè)肺癌組治療前后以及對(duì)照組血清CEA、IFN-γ、IL-8水平，用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培，貨號(hào)：I1200）檢測(cè)CEA水平；用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）檢測(cè)血清IFN-γ（上海酶聯(lián)生物公司，貨號(hào)：ml077386）、IL-8（上海酶聯(lián)生物公司，貨號(hào)：ml028580）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.2.3 隨訪 對(duì)肺癌患者進(jìn)行連續(xù)5年隨訪，所有患者均按期隨訪，隨訪方式包括電話、門診復(fù)查等，第1年和第2年每3個(gè)月隨訪一次，第3年至第5年每6個(gè)月隨訪一次，記錄所有患者5年內(nèi)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為隨訪結(jié)束（2023年1月）或腫瘤復(fù)發(fā)或死亡，研究中無(wú)失訪患者，將發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡患者作為預(yù)后不良組（24例），其余患者為預(yù)后良好組（56例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例、率表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析。血清CEA、IFN-γ、IL-8對(duì)肺癌患者不良預(yù)后的診斷價(jià)值用ROC分析。肺癌患者治療前后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平變化比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較 與對(duì)照組比較，肺癌組血清CEA、IL-8水平升高，IFN-γ水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

表1 兩組治療后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

組別對(duì)照組肺癌組t值P值例數(shù)80 80 CEA（μg/L）1.93±0.39 8.53±2.02 28.694＜0.001 IFN-γ（pg/mL）6.24±1.67 3.67±0.89 12.147＜0.001 IL-8（ng/L）74.21±15.24 129.57±30.81 14.405＜0.001

2.2 不同分期肺癌患者治療后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較 不同分期肺癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅰ期肺癌患者血清CEA、IL-8水平低于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，IFN-γ水平高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅱ期肺癌患者血清CEA、IL-8水平低于Ⅲ、Ⅳ期患者，IFN-γ水平高于Ⅲ、Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅲ期肺癌患者血清CEA、IL-8水平低于Ⅳ期患者，IFN-γ水平高于Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同分期肺癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

表2 不同分期肺癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

注：與Ⅰ期肺癌比較，①P＜0.05，與Ⅱ期肺癌比較，②P＜0.05，與Ⅲ期肺癌比較，③P＜0.05。

組別Ⅰ期肺癌Ⅱ期肺癌Ⅲ期肺癌Ⅳ期肺癌F值P值IL-8（ng/L）90.58±18.31 115.76±23.94①147.61±29.78①②159.25±32.84①②③19.291＜0.001例數(shù)11 30 27 12 CEA（μg/L）5.43±1.39 7.63±1.54①9.56±2.02①②11.30±2.69①②③23.200＜0.001 IFN-γ（pg/mL）5.26±1.37 4.12±1.05①3.05±0.63①②2.48±0.41①②③24.667＜0.001

2.3 不同病理類型肺癌患者的血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較 鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同病理類型患者血清CEA、IFN-γ、IL-8比較（）

表3 不同病理類型患者血清CEA、IFN-γ、IL-8比較（）

組別鱗癌腺癌小細(xì)胞癌F值P值例數(shù)37 24 19 CEA（μg/L）8.64±2.01 8.29±1.92 8.62±1.97 0.255 0.776 IFN-γ（pg/mL）3.65±1.19 3.73±1.06 3.63±1.11 0.051 0.950 IL-8（ng/L）130.96±31.78 128.63±25.46 128.05±24.67 0.085 0.919

2.4 不同預(yù)后肺癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較 與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組血清CEA、IL-8水平升高，IFN-γ水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同預(yù)后患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

表4 不同預(yù)后患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

組別預(yù)后良好組預(yù)后不良組t值P值例數(shù)56 24 CEA（μg/L）7.58±1.55 10.74±2.16 7.392＜0.001 IFN-γ（pg/mL）4.12±0.95 2.63±0.76 6.800＜0.001 IL-8（ng/L）122.30±21.39 146.54±31.58 4.001＜0.001

2.5 比較不同血清CEA、IFN-γ、IL-8水平肺癌患者的預(yù)后生存率 肺癌患者經(jīng)治療后進(jìn)行5年隨訪，隨訪率100%，根據(jù)肺癌患者血清CEA、IFN-γ、IL-8水平平均值為界，對(duì)肺癌患者進(jìn)行分組；CEA低水平患者5年生存率高于CEA高水平患者，IFN-γ低水平患者5年生存率低于IFN-γ高水平患者；IL-8低水平患者5年生存率高于IL-8高水平患者（P＜0.05）。見表5。

表5 不同血清水平患者生存率比較

2.6 血清CEA、IFN-γ、IL-8水平對(duì)肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清CEA、IFN-γ、IL-8水平為檢驗(yàn)變量，以肺癌不良預(yù)后是否發(fā)生（否=0，是=1）為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。分析顯示，血清CEA水平可輔助評(píng)估肺癌不良預(yù)后的曲線下面積（AUC）是0.817（95%CI：0.713～0.921），IFN-γ評(píng)估肺癌不良預(yù)后的AUC是0.818（95%CI： 0.727～0.910），IL-8評(píng)估肺癌不良預(yù)后的AUC是0.781（95%CI： 0.654～0.907），3者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.917（95%CI： 0.843～0.990）。見圖1，表6。

圖1 CEA、IFN-γ、IL-8對(duì)肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

表6 血清CEA、IFN-γ、IL-8水平對(duì)肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

表6 血清CEA、IFN-γ、IL-8水平對(duì)肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.7 治療前后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較 與治療前比較，治療后血清CEA、IL-8水平降低，IFN-γ水平升高（P＜0.05）。見表7。

表7 治療前后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

表7 治療前后血清CEA、IFN-γ、IL-8水平比較（）

IL-8（ng/L）129.57±30.81 98.33±26.72 6.851＜0.001組別治療前治療后t值P值例數(shù)80 80 CEA（μg/L）8.53±2.02 4.81±0.94 14.934＜0.001 IFN-γ（pg/mL）3.67±0.89 5.25±1.16 9.666＜0.001

3 討論

肺癌是我國(guó)常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，患者中中老年人居多，該疾病與生活習(xí)慣、環(huán)境、免疫功能、吸煙及遺傳等因素有關(guān)［10］。肺癌是所有惡性腫瘤之首，并且男性發(fā)病率高于女性，近年來(lái)，肺癌發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，對(duì)人們生命健康造成嚴(yán)重威脅［11］。隨著醫(yī)療技術(shù)的提升，肺癌患者的生存率有一定提高，但早期肺癌癥狀不明顯，難以引起患者的注意，許多患者在首次就診時(shí)已處于中晚期，治療困難，大大降低了患者的生存率［12］。目前，臨床中對(duì)于肺癌患者采用肺癌根治術(shù)治療，但仍有一些病人因預(yù)后差，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而死亡，因此，臨床上能及時(shí)有效觀察判斷疾病的階段、預(yù)后情況以及化療、放療效果等，對(duì)患者預(yù)后的改善和生存質(zhì)量的提高十分重要［13］。

CEA是一種糖基磷脂酰肌醇細(xì)胞表面錨定的糖蛋白，與細(xì)胞粘附相關(guān)，通常在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生，但在出生前就停止分泌，通常在健康的成人血液中含量極低［14］。CEA作為一種癌細(xì)胞的非特異性糖蛋白成分，在呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等各種惡性腫瘤中含量顯著升高［15］。CEA作為一種對(duì)肺癌有預(yù)后作用的腫瘤標(biāo)志物，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用［16］。本研究中肺癌患者和分期越晚的患者血清中CEA水平升高，且肺癌預(yù)后不良患者血清CEA水平也升高，提示CEA與肺癌患者預(yù)后之間存在聯(lián)系，CEA水平越高，患者預(yù)后越差。進(jìn)一步ROC分析顯示，血清CEA在診斷肺癌患者不良預(yù)后的發(fā)生有一定的參考價(jià)值。

IFN-γ具有介導(dǎo)細(xì)胞免疫和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，可強(qiáng)化機(jī)體適應(yīng)性免疫，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用［17］。本研究中，肺癌患者IFN-γ水平低于健康者，且肺癌預(yù)后不良患者血清IFN-γ水平低于預(yù)后良好者，說(shuō)明IFN-γ在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。經(jīng)過(guò)治療后，肺癌患者中血清IFN-γ水平顯著升高，可能是通過(guò)治療后，改善了Th1／Th2細(xì)胞因子紊亂的免疫反應(yīng)狀態(tài)，具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究［18］。

白細(xì)胞介素（interleukin， ILs）是一類重要的炎性因子，不僅參與腫瘤發(fā)生，而且可能成為治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)。IL-8作為血管生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而參與肺癌過(guò)程，且IL-8在上呼吸道感染后開始分泌并造成預(yù)后不良［19］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌患者中血清IL-8水平無(wú)顯著差異，且肺癌組或良性組血清IL-8水平顯著高于健康組［20］。本文的研究結(jié)果與以上研究結(jié)果趨勢(shì)相一致。相關(guān)研究表明，單項(xiàng)標(biāo)志物診斷肺癌的靈敏度和特異度較低，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷可提高準(zhǔn)確度［21］，ROC分析顯示血清CEA、IFN-γ、IL-8對(duì)肺癌患者不良預(yù)后都有很好的預(yù)測(cè)效能，3者及聯(lián)合診斷的AUC分別為0.817、0.818、0.781、0.917，3者聯(lián)合檢測(cè)的診斷可以客觀實(shí)現(xiàn)特異度和靈敏度的平衡，且具有較高的診斷效能，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)血清CEA、IFN-γ、IL-8對(duì)判斷肺癌患者的不良預(yù)后有更高的預(yù)測(cè)水平，3者聯(lián)合檢測(cè)有利于降低肺癌患者不良預(yù)后的發(fā)生，是評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)［22］。

綜上所述，血清CEA、IFN-γ、IL-8水平與肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，且3者聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高對(duì)肺癌預(yù)后的診斷效能。