中國不同地域中醫藥治療非酒精性脂肪肝的用藥共性及差異研究

吳小文，唐允婷，姚宇劍，程亞偉*

（1.廣州中醫藥大學附屬海南中醫院，海南 海口 570000；2.海南省中醫院治未病中心，海南 海口 570000；3.海南省中醫院，海南 海口 570000）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除了酒精和其他明確的肝損害因素，由其他原因引起的臨床病理綜合征，其特點是肝細胞中的脂肪過量堆積。NAFLD 是代謝綜合征的一種，可從良性的單純性脂肪變性發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終可導致肝硬化和肝細胞癌。據數據統計，NAFLD 在世界范圍內的發病率高達25%[1]，而在我國則高達29.2%[2]，隨著飲食結構、生活方式、經濟環境的改變，NAFLD 的發病率呈現逐年升高的趨勢，對群眾的身心健康和生活品質造成了極大的危害[3]。現代醫學對NAFLD 的治療主要是通過生活干預、藥物治療、減肥手術等方法，但減肥手術創傷較大，且易發生術后并發癥；藥物治療存在副作用，如降脂藥會引起橫紋肌溶解[1，4]。中醫在治療非酒精性脂肪肝方面存在優勢。探索中醫治療非酒精性脂肪肝的用藥規律，對指導臨床用藥有重要意義。本文借助“中醫傳承計算平臺V3.0”收集現代文獻中治療非酒精性脂肪肝的方劑，以期明確不同地域治療NAFLD 的用藥差別，為指導臨床精準用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國知網（CNKI）、萬方數據、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中分別以“非酒精性脂肪肝”“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞與“中醫”“中藥”“醫案”等主題詞搭配進行精確檢索，經篩選后共得到NAFLD 相關方劑285 首。

1.2 方法

1.2.1 納入標準

選擇含有內服方劑治療NAFLD 的相關文獻，包括中醫或中西醫結合治療NAFLD的相關臨床經驗及醫案。

1.2.2 排除標準

同一地區重復文獻，外用方劑，組成未明確方劑，動物實驗文獻。

1.2.3 中藥和地域名稱的規范

中藥名稱按照2015 年出版的《中國藥典》[5]與《中藥學》[6]進行規范，如北柴胡規范為柴胡等。

按照我國四大地理區域劃分，將收集的方劑歸為四個地域：南方地區、北方地區、西北地區、青藏地區（因數據缺乏本研究未納入）。

1.2.4 方劑錄入與核對

將上述篩選出的方劑由兩人核對，分別錄入到Microsoft EXCEL 2019 軟件及導入中醫傳承計算平臺V3.0 中。

1.2.5 數據分析

在中醫傳承計算平臺V3.0 中，對數據進行統計、關聯規則、聚類分析等，比較出NAFLD 不同地域之間的用藥差別、不同地域用藥的顯性及隱性規律。

2 結果

2.1 NAFLD 不同地域方劑的用藥四氣、五味、歸經統計。詳見表1、表2。

表1 四氣、五味統計（次）

表2 歸經統計（次）

2.2 NAFLD 不同地域方劑的用藥頻次、功效統計。詳見表3、表4。

表3 用藥頻次統計（次）

表4 功效統計（次）

2.3 高頻配伍分析

將支持度個數設為21，置信度為0.7，得到北方地區、南方地區高頻藥對配伍前10 位，將支持度個數設為6，置信度為0.7，得到西北地區高頻藥對配伍前10 位。詳見表5。

表5 常用藥物組合（次）

2.4 聚類分析

北方地區、南方地區、西北地區均將聚類個數設置為4，各自得到4種NAFLD聚類分析核心組合。詳見表6。

表6 核心組合（次）

3 討論

3.1 四氣、五味、歸經分析

中國幅員遼闊，地理位置和氣候條件非常復雜，各個地區的生活習俗都存在著不同，這些因素對人類的生理功能、機體代謝產生了不同的影響，導致了各個地區的疾病證候類型存在著不同，因此，治療用藥也存在著不同。

中醫典籍中未見與非酒精性脂肪肝有關的病名。《難經·五十六難》云：“肝之積名曰肥氣”，目前根據其右脅脹痛或走竄、或脹悶、或刺痛的臨床表現，在辨證上可歸于“肝癖”“積聚”“脅痛”等范疇。本病病位在脾，涉及肝腎諸臟。通過對藥物的四氣、五味、歸經的分析，可以發現北方地區、南方地區、西北地區用藥的共同點是：在藥物歸經方面，都重視歸肝經、脾經、肺經、腎經的運用；在藥物四氣上都以寒藥、溫藥 為主；藥物五味上都以苦、甘、辛為主。《黃帝內經》云：“飲食自倍，腸胃乃傷”，由于過食肥甘厚膩，導致機體脾胃失于健運，不能正常存蓄、輸布、傳導水谷精微。《脾胃論》云：“脾為生痰之源”，脾運不足，機體津液輸布不暢，津液由“痰”變為“飲”，再加上痰飲濕困于肝，肝膽功能失常，肝氣郁結化火，形成火熱癥，而痰濕得不到及時的輸泄，長期下來，形成痰瘀互結，肝體內蘊，就會出現肝癖。所以多數醫家認為本病的病理主要以痰、濕、瘀為主，通過分析發現三個地域都重視苦寒藥物的使用，因苦寒能清熱燥濕，辛溫能行氣散瘀，都很好地針對了痰濕瘀的病理特點。

張景岳在《景岳全書》中言：“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則無有不滯者”，“若陽氣虛則氣不能行，陰虛則血不能行。” 北方、西北地區因氣候嚴寒，陽氣最易受傷，從而導致血瘀，在藥物歸經上重視歸肝經藥的使用，因肝主疏泄，肝藏血，可調節血量，疏通周身氣機，使全身的津血津液運行舒暢，對血液的運行有著重要的作用。南方地區因天氣炎熱，濕邪較重，再加之南方地區飲食多喜吃補氣健脾的藥膳，濕邪易于傷脾胃、易于化熱，故南方地區在用藥上重視歸脾胃經的使用。

3.2 常用中藥、常用配伍、藥物關聯、聚類分析

從藥物功效統計看出北方地區、南方地區、西北地區常用的中藥類別大致相同，補虛藥、利水滲濕藥、化瘀藥占的比例排在前三位。但每個地域藥物種類占比有所差別，結合常用藥來看，北方地區補虛藥占的比例最多，以白術、白芍、炙甘草、黃芪、當歸為主，南方地區利水滲濕藥占的比例最多，以茵陳、薏苡仁、虎杖、蒼術為主，西北地區活血化瘀藥占的比例最多，以丹參，赤芍，桃仁，郁金為主。《素問·異法方宜論》言：“東方之域，天地之所始生也。魚鹽之地，海濱傍水，其民食魚而嗜咸，皆安其處，美其食。 魚者使人熱中，鹽者勝血……北方者，天地所閉藏之域也。其地高陵居， 風寒冰冽，其民樂野處而乳食，臟寒生滿病……南方者，天地所長養，陽之所盛處也，其地下，水土弱，霧露之所聚也……中央者，其地平以濕，天地所以生萬物也眾。”北方地區因寒冷天氣時間長，易于傷陽氣，加之為了抵御嚴寒多食肥甘厚味，易于損傷脾胃，常導致氣虛或者陽虛，故常用補虛藥，佐以利水滲濕藥和活血化瘀藥。南方地區因環境原因，使霧露之濕作用于脾土，導致脾土運化津液失司，痰濕積聚，故以利水滲濕藥為主，佐以補虛藥和活血化瘀藥。西北地區天氣干燥，燥熱之邪氣易傷機體，耗傷津液，津液不足，久而成瘀[7]，加之氣候凜寒，血脈易于凝滯，導致加重血瘀的發生，故在用藥上以活血化瘀藥為主，佐以補虛藥和利水滲濕藥。

李軍祥提出，肝郁脾虛為非酒精性脂肪肝的病機之本[8]，濕熱、痰濁、血瘀為重要的病理因素[9]。從方劑常用藥物組合可以看出，北方地區、南方地區、西北地區都有山楂-澤瀉、山楂-柴胡、山楂-茯苓、山楂-丹參四種常用藥對，柴胡可疏肝理氣，茯苓健脾，山楂、丹參可活血化瘀，澤瀉利濕。三個地區都包含了疏肝健脾、利濕、活血化瘀的基本治法。《神農本草經》言：“柴胡味苦平，主心腹，去腸中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新 。”有文獻報道柴胡皂苷可以通過發揮抗炎、改善脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗等作用減輕非酒精性脂肪肝的脂肪變性和炎癥反應[10]。山楂味甘酸，微溫，具有消食化積、活血化瘀的功效；丹參味苦，微寒，具有涼血化瘀的功效。現代研究表明山楂丹參復方可以通過抗氧化作用改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝細胞氧化應激反應，實現對非酒精性脂肪肝的治療[11]。澤瀉除水濕，消痰濁，澤瀉提取物對脂肪病變的大鼠肝臟的內質網有抑制作用，其作用機制可能與其對JNK 信號通路和代謝酶的調控有關，從而達到了對非酒精性脂肪肝的治療效果[12]。

在非酒精性脂肪肝中醫證型分布的文獻統計中痰瘀互結、濕熱內蘊、肝郁脾虛、痰濕內阻、肝腎不足的頻次最多[13]。以方測證，從聚類分析結果顯示北方地區、南方地區、西北地區的核心組合方劑里都有治療肝郁脾虛、痰濕、濕熱、血瘀的中藥，但每個地區的核心組合方劑類型不同。北方地區出現最多的是核心組合1（見文中表6），以疏肝理氣健脾的柴胡、白術、茯苓、為主，類似于逍遙散中的藥物組合。核心組合2、3、4 中也有疏肝理氣健脾的柴胡、白術、茯苓，可見，北方地區主要以肝郁脾虛證型為主，兼血瘀、痰濕。喬會秀等通過臨床觀察發現逍遙散聯合調脂方可改善肝郁脾虛型非酒精性脂肪肝患者的糖脂代謝和肝功能[14]。在南方地區以核心組合2 的方劑為主，清熱利濕藥和活血化瘀藥組合，可看作是瘀熱互結證。南方地區因氣候潮濕，人們飲食清涼，易傷脾胃，濕邪內生，加上天氣炎熱，外濕與內濕膠結化熱，濕熱內生，阻礙氣血運行，瘀熱互結而成病。葉天士的《臨證指南醫案》中提出：“初病在經，久病入絡，以經主氣，絡主血”，魯玉輝等指出“濕熱”“血瘀”“絡病”是非酒精性脂肪肝發病中的關鍵病機轉變，清熱活血祛濕法是治療非酒精性脂肪肝的重要方法[15]。 劉旭東通過動物實驗發現清熱活血祛瘀法能明顯減輕NAFLD 大鼠的體重和肝臟指數及明顯改善肝組織損害[16]。西北地區以活血化瘀藥的核心組合2 占比最多，以血瘀證為主。西北地區在飲食上主要以牛羊等辛燥之物為主食，結合高頻藥物，西北地區在活血化瘀藥的運用上，主要以丹參、赤芍、桃仁、郁金等辛涼藥物為主，而非川芎等辛燥之物，印證了西北人燥熱兼血瘀的體質。有研究發現自擬活血化瘀方能通過抑制HIF-1α 的表達，上調PPARα 表達從而下調NF-κB 信號，減少非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化的發生[17]。

綜上所述，中醫藥在治療非酒精性脂肪肝上重視苦、甘、辛藥物的使用，在臟腑上注重調理肝脾胃，在治療上以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀為原則，每個地域在用藥上有不同的側重點。程亞偉教授在治病過程中傳承王琦院士“辨體質、辨病、辨證”三辨理論[18，19]，結合海南地域特點，臨床發現海南地區脂肪肝患者痰濕質或濕熱質患者占近90%[20]，研發鷓鴣降脂顆粒用于濕熱內蘊、濕濁中阻的NAFLD 的治療[21]，與本文數據分析結果一致，并在臨床上取得確切療效，已取得專利證書并申報院內制劑。

本文通過對三個地區非酒精性脂肪肝的中醫藥用藥對比分析，對指導臨床提供了依據，但仍需臨床上擴大樣本量進一步驗證，且需加強實驗客觀化研究。