血液炎癥指標與cN0 期甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的關系△

肖雨，齊洪志，努爾比耶·米吉提，李玉瑩

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，烏魯木齊 830000

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，2020 年全球新發(fā)甲狀腺癌病例超過了58 萬例，發(fā)病率居第九位，女性甲狀腺癌發(fā)病率約為男性的3 倍，達10.1/10 萬[1]。近幾十年來，全球甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，中國女性甲狀腺癌發(fā)病率迅速增長，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占主要部分[2-3]。PTC 是甲狀腺癌中最常見的組織學亞型，占新發(fā)病例的90%以上[4]。外科手術切除是目前PTC 的標準治療方法之一，接受手術治療的患者一般預后較好[5]。然而，伴有頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的患者生存率降低，死亡風險增加[6-7]。術前頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的精準判斷與PTC 的臨床分期及治療方式直接相關，而目前常規(guī)的檢查方法包括超聲、CT 及MRI，診斷能力并不理想[8]。需要尋找一種簡便可靠的方法來評估PTC 術前頸部淋巴結轉(zhuǎn)移情況。近些年研究發(fā)現(xiàn)，PTC 的發(fā)生及發(fā)展與腫瘤微環(huán)境中免疫炎癥反應密切相關[9]。血液炎癥指標作為循環(huán)免疫標志物能夠反映機體的免疫狀態(tài)，具有鑒別甲狀腺結節(jié)性質(zhì)及預測甲狀腺癌預后的潛力[10-11]。目前針對血液炎癥指標與PTC 淋巴結轉(zhuǎn)移相關性的研究較少。本研究探討血液炎癥指標與cN0期PTC頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的關系，旨在為PTC 術前頸部淋巴結轉(zhuǎn)移狀態(tài)的評估及治療方案的制訂提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021 年1 月至2023 年3 月就診于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的cN0期PTC 患者的病歷資料。納入標準：①初次行甲狀腺切除術及頸部淋巴結清掃術，且術前超聲未見頸部淋巴結轉(zhuǎn)移；②術后經(jīng)病理檢查診斷為PTC；③術前未進行放化療、131碘等抗腫瘤治療；④病歷資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或伴有嚴重肝腎功能不全；③合并高血壓、冠心病、糖尿病、急性或慢性感染性疾病等可造成血常規(guī)異常的疾??；④術前2 個月內(nèi)服用過激素類、抗凝血藥物等影響血液指標的藥物。根據(jù)納入、排除標準，共納入418 例cN0期PTC患者，按術后病理顯示淋巴結轉(zhuǎn)移情況分為無淋巴結轉(zhuǎn)移組（324 例）和淋巴結轉(zhuǎn)移組（94 例），淋巴結轉(zhuǎn)移為術前超聲檢查未能發(fā)現(xiàn)的淋巴結轉(zhuǎn)移，但通過病理檢查確認其實際存在轉(zhuǎn)移情況。本研究經(jīng)過新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（K202311-25）。

1.2 研究方法

所有患者術前均行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查，并經(jīng)超聲科醫(yī)師出具診斷報告。采集患者術前1 周內(nèi)晨起空腹靜脈血液標本，經(jīng)全自動血液細胞分析儀檢測相關炎癥指標，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、全身炎癥反應指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI）、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammation index，SII），SIRI=中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。術后甲狀腺組織標本經(jīng)由高年資病理科醫(yī)師診斷并出具病理報告。詳細記錄患者的一般資料及病理參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；影響因素分析采用Logistic 回歸分析；預測價值分析采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

無淋巴結轉(zhuǎn)移組與淋巴結轉(zhuǎn)移組患者腫瘤數(shù)量、腫瘤位置、T 分期、腺外侵犯情況、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、PLR 和LMR 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。無淋巴結轉(zhuǎn)移組與淋巴結轉(zhuǎn)移組患者性別、年齡、腫瘤直徑、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR、SII 和SIRI 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

2.2 cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的9 項指標（性別、年齡、腫瘤直徑、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR、SII、SIRI）作為自變量建立Logistic 回歸模型，結果顯示，年齡、腫瘤直徑、SII 均是cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其中年齡越小、腫瘤直徑越大、SII 越高的患者越容易合并頸部淋巴結轉(zhuǎn)移。（表2）

表2 cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.3 預測模型對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測價值分析

將年齡（X2）、腫瘤直徑（X3）、SII（X8）這3 個影響因素作為回歸方程的參數(shù)建立預測模型，回歸方程為：Logit（P）=In[P/（1-P）]=-1.665-0.576X2+0.493X3+0.003X8，由此得出預測cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的概率模型為：P=1/[1+Exp（1.665+0.576X2-0.493X3-0.003X8）]。該模型可以基于患者年齡、腫瘤直徑和SII，計算出患者存在頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的概率。對預測模型進行擬合優(yōu)度檢驗，結果顯示，χ2=11.543，P=0.173﹥0.05，表明在預測模型中，根據(jù)模型所獲得的預測值與樣本的實際觀察值之間沒有明顯差異，預測模型方程的擬合是可行的。采用ROC 曲線評價該模型對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測價值，曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.743，95%CI：0.686～0.799，P﹤0.01，最佳截斷值為0.197 時，靈敏度為0.755，特異度為0.648（圖1）。

圖1 預測模型預測cN0期PTC患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4 NLR、SIRI、SII 對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測價值

采用ROC 曲線確定術前NLR、SIRI、SII 最佳截斷值，并評估以上指標對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測價值，結果顯示，NLR、SIRI、SII 預測cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的AUC 分別為0.644、0.660、0.670，最佳截斷值分別為1.605、0.815、419.405，對應的靈敏度分別為63.8%、51.1%、59.6%，特異度分別為57.7%、75.6%、68.2%。（圖2、表3）

圖2 NLR、SIRI、SII預測cN0期PTC患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 NLR、SIRI、SII 對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測價值

2.5 術前NLR、SII、SIRI 與cN0期PTC 患者臨床特征的關系

根據(jù)最佳截斷值將cN0期PTC 患者分別分為低NLR 組（≤1.605）和高NLR 組（﹥1.605）、低SIRI組（≤0.815）和高SIRI 組（﹥0.815）、低SII 組（≤419.405）和高SII 組（﹥419.405）。低NLR 組與高NLR 組患者腫瘤直徑比較，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）；低SIRI 組與高SIRI 組患者腫瘤直徑、T 分期、腺外侵犯情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 術前NLR、SII、SIRI 與cN0期PTC 患者臨床特征的關系

3 討論

隨著腫瘤篩查的普及和影像學技術的不斷進步，近年來甲狀腺癌的發(fā)病率也隨之迅速增長，其中包含越來越多無癥狀的低風險腫瘤。有研究認為，無癥狀的甲狀腺微小乳頭狀癌無需行手術治療，對于臨床診斷無淋巴結轉(zhuǎn)移（cN0期）證據(jù)的患者，行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術仍存在爭議[12]。臨床常用的淋巴結轉(zhuǎn)移診斷方法如超聲或CT 檢查仍具有一定的局限性，由于中央?yún)^(qū)淋巴結前方有腺體、管腔結構和骨性結構的遮擋，干擾了超聲對中央?yún)^(qū)隱匿性淋巴結的檢出效能[13]。CT 檢查診斷中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的靈敏度要高于超聲，但其特異度偏低[14]。除外常用的影像學方法，近年來血液指標漸漸受到人們的關注。

現(xiàn)代免疫學研究顯示，炎癥與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關，炎癥協(xié)調(diào)了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤及免疫逃逸，從而影響了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。炎癥指標在一定程度上可以反映機體免疫狀態(tài)，且因其方便快捷、易獲取的特點，越來越受到人們的關注，用于腫瘤診斷及預后預測。

中性粒細胞在白細胞中占比最高，是參與早期炎癥反應的主要細胞，其通過抑制腫瘤殺傷細胞、促進腫瘤新生血管生成等方式來促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移，是乳腺癌、胃癌、食管癌等腫瘤轉(zhuǎn)移或預后預測指標[15-17]。淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要成分，CD8+T 淋巴細胞可通過釋放穿孔素和顆粒酶啟動細胞凋亡，也可通過Fas-Fas 配體相互作用直接殺傷腫瘤細胞。CD4+T 淋巴細胞作為免疫系統(tǒng)中的輔助角色，通常通過分泌各種細胞因子激活CD8+T 細胞，維持和增強其抗腫瘤特性。淋巴細胞減少是鼻咽癌、乳腺癌不良結局的預測因素[18-19]。NLR 已被證實在多種腫瘤診斷及預后評價中發(fā)揮重要作用。Mjaess 等[20]發(fā)現(xiàn)，NLR 升高預測了泌尿系腫瘤患者總生存期、無進展生存期和無復發(fā)生存期更差。Kocer 等[10]發(fā)現(xiàn)PTC 患者的NLR 明顯高于結節(jié)性甲狀腺腫和淋巴細胞性甲狀腺炎患者。

血小板來源于巨核細胞細胞質(zhì)的裂解脫落，除了參與凝血與止血，血小板可直接或間接促進腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，一方面其可通過表面的多功能受體與配體結合促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，另一方面，血小板可通過釋放生長因子影響腫瘤的生長及擴散，還可保護腫瘤免受自然殺傷細胞破壞[21]。研究表明，血小板增多與腫瘤預后不良相關，可作為胃癌、直腸癌轉(zhuǎn)移及復發(fā)的預測指標[22-23]。因此，PLR 作為血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值，可用于腫瘤的診斷及預后分析。Kim 等[24]發(fā)現(xiàn)，在PTC 中，術前較高的PLR 提示了更高的頸部淋巴結轉(zhuǎn)移率。

單核細胞可作為腫瘤微環(huán)境中浸潤性巨噬細胞和樹突狀細胞的前體促進腫瘤生長，調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移。LMR 較低也被認為是多種惡性腫瘤的不良預后因素[25-26]。在PTC 中，Huang 等[11]的研究結果顯示，NLR、PLR 和LMR 與侵襲性臨床特征和術后復發(fā)密切相關；而Lang 等[27]認為，NLR 與cN0期PTC 的隱匿性中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移無相關性?；谥行粤＜毎⒀“宓拇侔┳饔眉傲馨图毎囊职┳饔?，Hu 等[28]開發(fā)了一種新型指標SII，SII 同時結合NLR 與PLR，放大了診斷效能，能更全面客觀地反映機體的炎癥與免疫平衡。另一炎癥指標SIRI 由Qi 等[29]首次提出，其基于中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數(shù)，可用于預測胰腺癌化療患者的生存率。

本研究結果顯示，術后病理證實有淋巴結轉(zhuǎn)移的PTC 患者SII、SIRI、NLR、中性粒細胞計數(shù)均高于無淋巴結轉(zhuǎn)移患者，這表明以上指標的檢測有助于PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移狀態(tài)的鑒別。本研究顯示PLR 和LMR 并無此種鑒別能力?；诓煌馨徒Y轉(zhuǎn)移狀態(tài)術前血液指標所表現(xiàn)出的這種差異，本研究試圖進一步利用術前血液中的免疫指標結合臨床特征以鑒別術前超聲顯示cN0期患者的真實淋巴結轉(zhuǎn)移情況。NLR、SIRI、SII 預測cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的靈敏度分別為63.8%、51.1%、59.6%，特異度分別為57.7%、75.6%、68.2%。根據(jù)各自的最佳截斷值將患者分為低值組和高值組，分析各指標與臨床特征的關系，發(fā)現(xiàn)NLR 高值組有較大的腫瘤直徑，SIRI 的升高與腫瘤直徑、T 分期、腺外侵犯情況有關，而SII與腫瘤侵襲性特征無關。

本研究應用Logistic 回歸模型分析PTC 患者的臨床特征和血液指標對頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的預測能力，結果發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤直徑、SII 均是cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，并根據(jù)分析結果建立預測模型，使用ROC 曲線分析得出此模型可在一定程度上對cN0期PTC 患者頸部淋巴結轉(zhuǎn)移情況進行預測。但其診斷能力尚存在一定局限性，后續(xù)研究需進一步納入大樣本、多中心數(shù)據(jù)以提高預測準確性。PTC 患者預后普遍良好，生存期長，血液指標與腫瘤預后及復發(fā)的相關性需要大樣本長期隨訪以進一步探究。