不同炎癥因子對糖尿病合并細菌性血流感染患者的早期診斷價值

徐君，張劼

糖尿病是由于長期慢性高血糖引起的代謝性疾病，損害機體免疫系統，影響中性粒細胞和多種細胞因子的功能，因此糖尿病患者感染風險增加，且易繼發血流感染（bloodstream infection，BSI）[1]。致病菌侵入血循環，并在血液中生長繁殖并產生毒素，引發急性全身性感染，導致膿毒癥及多臟器功能衰竭，甚至死亡[1]。在合并BSI 的糖尿病患者中，耐藥菌感染更為多見[2]，病死率更高[3]。早期診斷、早期有效的抗生素治療是降低病死率的關鍵[4]。目前血培養是診斷細菌性BSI 的“金標準”[5]，對鑒別病原菌種類、指導抗感染藥物的使用具有重要作用，但存在耗時長、陽性率低等缺點。有研究發現，革蘭陰性（G－）菌BSI 患者血清C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）及內毒素等炎癥因子水平高于革蘭陽性（G＋）菌BSI 患者，因此可將其作為早期鑒別指標[6-8]。然而，糖尿病被認為是一種慢性、低度炎性疾病，導致多種炎癥因子水平異常[9]。上述指標是否適用于糖尿病患者的研究相對較少。因此本研究針對糖尿病合并BSI患者尋找快速、有效的炎癥指標，輔助判斷病原菌種類，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年3 月至2022 年1 月寧波市第二醫院收治的糖尿病合并細菌性BSI患者的資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、診斷、炎癥因子指標（CRP、PCT、IL-6、IL-10）、血培養結果等。納入標準：（1）糖尿病診斷依據《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》：典型糖尿病癥狀，如煩渴多飲、多尿、多食和不明原因體質量下降，且隨機靜脈血糖≥11.1mmol/L；或空腹靜脈血糖≥7.0mmol/L；或葡萄糖負荷后2 h 靜脈血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%[10]；（2）BSI 診斷依據血培養陽性，且為單種細菌感染。排除標準：（1）既往診斷為惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病或器官移植；（2）患有急、慢性傳染病；（3）資料不全患者。本研究獲得寧波市第二醫院人體研究倫理委員會批準，所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法 對發熱、懷疑BSI 患者行血培養，并在24 h 內抽取靜脈血，測定血清CRP、PCT、IL-6、IL-10 等炎癥因子。血標本的培養與鑒定按實驗室標本接種標準操作規程，采用VITEK-2 Compact 全自動微生物分析鑒定系統（法國生物梅里埃公司）鑒定菌株。CRP 測定應用ADVI2400 全自動生化分析儀（西門子公司）測定，試劑盒購自寧波普瑞柏生物技術股份有限公司。PCT 測定應用酶聯免疫吸附（ELISA）試驗，采用Multiskan GO 酶標儀（美國Thermo 公司）檢測，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司。IL-6、IL-10 測定應用流式熒光法，采用貝克曼Navios 流式儀檢測，試劑盒購自江西賽基生物技術有限公司。

1.3 統計方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗；計數資料采用2檢驗；采用Spearman 相關性分析研究不同炎癥因子之間的相關性，采用受試者工作特征曲線（ROC）比較各炎癥指標的診斷效能。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入糖尿病合并細菌性BSI 患者共88 例，其中男52 例，女36 例；年齡33 ～93 歲，平均（68±14）歲；平均糖尿病病程5（1，10）年。

2.2 病原菌構成情況 共檢測出88 株病原菌，其中G－菌51 株（58.0%），G＋菌37 株（42.0%）。G－菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，G＋菌以金黃色葡萄球菌為主，見表1。

表1 糖尿病合并BSI 血癥患者病原菌分布

2.3 G－菌組和G＋菌組炎癥因子水平比較 G－菌組血清PCT、IL-6 和IL-10 水平均高于G＋菌組（均P＜0.05），兩組CRP差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 G－菌組和G＋菌組炎癥因子水平比較

2.4 PCT、IL-6 和IL-10 水平的相關性 Spearman相關分析結果顯示，糖尿病合并BSI 患者血清PCT與IL-6（r=0.52，P ＜0.05）、PCT 與IL-10（r=0.654，P＜0.05）以及IL-6 與IL-10（r=0.78，P＜0.05）均呈正相關。

2.5 ROC 曲線分析 血清PCT、IL-6 和IL-10 及三者聯合診斷G－菌所致BSI 的AUC 分別為0.81、0.65、0.74、0.86，血PCT 的臨界值為5.93 ng/ml 時，靈敏度和特異度分別為76.5%和75.7%。血IL-6 的臨界值為23.45 pg/ml 時，靈敏度和特異度分別為88.2%和40.5%。血IL-10 的臨界值為8.24 pg/ml 時，靈敏度和特異度分別為68.6%和73.0%，見表3。

表3 各指標鑒別糖尿病合并BSI 血癥患者病原菌種類的ROC 曲線分析

3 討論

BSI 是一種嚴重感染性疾病，病原菌在血液中繁殖和釋放毒素，引起全身性炎癥反應，導致膿毒癥或膿毒性休克。目前。BSI 已成為導致患者死亡的主要原因之一。根據國內文獻報道，BSI 患者的病死率約為30%[11]。由于糖尿病損害機體免疫系統，糖尿病患者更易發生BSI[1]。對BSI 患者的早期診斷及合理的抗感染治療對改善預后具有重要作用[12]。

血培養是診斷BSI 的“金標準”，也是指導合理使用抗生素的重要依據。本研究對88 例糖尿病合并BSI 患者進行血培養，結果顯示G－菌占58.0%，G＋菌占42.0%，居前5 位的病原菌分別為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌和頭狀葡萄球菌。這與全國細菌耐藥監測網對2014—2019 年BSI 患者病原菌分布的監測數據略有差異（G－菌占51.8%，G＋菌占48.2%，前5 位分別為大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌和金黃色葡萄球菌）[13]，可能與研究樣本量及納入標準差異有關。

雖然血培養在BSI 診療中具有重要作用，但存在分離培養耗時長、陽性率不高及標本易污染等不利因素。因此尋找更為快速、理想的實驗室指標，早期鑒別BSI 的病原菌種類，具有重要的臨床意義。PCT 作為細菌感染的經典指標，是降鈣素的前體物質。在全身感染時，細菌內毒素、炎性細胞因子等刺激甲狀腺外組織釋放大量PCT。在G－菌所致的BSI中，PCT 升高更為明顯，這是由于G－菌細胞壁產生內毒素，直接刺激機體細胞產生大量PCT[14]。IL-6和IL-10 在感染性炎癥疾病中同樣起重要作用，也可作為鑒別細菌感染的早期標志物。IL-6 是一種致炎細胞因子，在炎癥急性期具有激活中性粒細胞、促進體液免疫和自然殺傷細胞溶解等作用。G－菌的內毒素是IL-6 產生、釋放的有效誘導劑[15]，因此在G－菌所致的BSI 中IL-6 升高更為明顯。IL-10 是一種內源性抗炎細胞因子，能抑制IL-6 的生成，減輕炎癥反應程度，避免機體免疫過度從而導致損傷[16]。研究發現，BSI 患者的血清PCT、IL-6 及IL-10 水平升高[17-18]。在G－菌所致的BSI 中，這些炎癥因子水平升高更為明顯。Niu 等[6]對BSI 患者研究發現，G－菌感染患者血清PCT、IL-6 水平高于G＋菌感染患者。Guan 等[7]比較55 例G＋菌所致BSI 患者和64例G－菌所致BSI 患者后發現，G－菌患者血清IL-6、IL-10 水平高于G＋菌感染患者。可見，血清PCT、IL-6 及IL-10 的產生和釋放與BSI 的發生發展關系密切，可作為早期診斷、致病菌種分類的重要指標，對臨床制定相應的抗感染措施具有重要意義。

目前認為糖尿病是一種慢性、低度炎性疾病，可導致炎癥因子IL-6 和IL-10 生成、釋放異常。相比于正常人群，糖尿病患者血清IL-6 水平升高，而IL-10 水平降低[19]。本研究結果顯示，在糖尿病患者中，G－菌組血清PCT、IL-6、IL-10 水平高于G＋菌組。ROC 曲線分析進一步顯示，血清PCT 和IL-10 水平對于區分感染菌種具有較高的早期診斷價值。血清IL-6 診斷G－菌感染的AUC為0.65，界值定為23.45 pg/ml 時，敏感度為88.2%，特異度為40.5%，這提示IL-6 作為感染菌種的早期鑒別指標時，具有較高的敏感度，但特異度較差。PCT、IL-6 和IL-10 這三項指標存在相關性，聯合診斷的AUC 比單一指標的AUC 更大，這提示在臨床上采用PCT、IL-6 和IL-10聯合檢測可提高菌種鑒別的效能。而且，這些炎癥因子的檢測方便快捷，克服了血培養檢測耗時長、陽性率不高和易污染等缺點，有助于區分G－菌或G＋菌感染，對抗生素的選擇具有指導意義。

綜上所述，PCT、IL-6 和IL-10 可作為糖尿病合并BSI 患者感染菌種鑒別的指標。但這類指標也存在缺陷，無法確定何種病原菌感染，更無法提示細菌藥敏結果，因此不能完全代替血培養。臨床醫師還需結合患者臨床表現、影像學檢查及血培養等資料，進行綜合分析，才能作出準確的臨床決策。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 徐君：論文撰寫、數據整理、統計學分析、論文修改；張劼：研究設計、論文修改