氯氮平治療精神分裂癥患者早期中性粒細胞變化軌跡與治療應答的關系

宋籽良，閔國慶，吳云，周必芬

精神分裂癥是一種慢性精神障礙，既往臨床實踐發現，很多精神分裂癥在接受充分的抗精神病藥物治療后，仍無法獲得滿意效果，進而發展成為難治性精神分裂癥[1]。氯氮平是難治性精神分裂的首選治療藥物，但仍有約60%的患者對氯氮平的治療反應不佳[2]。既往認為，氯氮平治療期間會導致一系列不良反應，最嚴重的是粒細胞缺乏癥[3]。然而，氯氮平初次治療后中性粒細胞（absolute neutrophil count，ANC）的短暫增高比降低更常見，在大多數研究中，中性粒細胞的激增通常發生在治療2 ～3 周后至6周內[4-5]。Paribello 等[6]研究發現，氯氮平治療后ANC增高可能與吸煙有關。但也有研究認為ANC 的早期升高與氯氮平治療應答直接相關[7]。本研究通過分析早期ANC變化軌跡與氯氮平應答的關系，以供臨床參考借鑒，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年12 月麗水市第二人民醫院接受氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者305 例。納入標準：（1）符合國際疾病分類第10 次修訂本中關于精神分裂癥的診斷標準，使用≥2 種化學結構不同的抗精神病藥物足療程、足量治療后病情仍未改善[8]；（2）初次使用氯氮平治療且持續時間≥12 周；（3）有氯氮平治療基線、治療后3周及治療后1 個月的ANC 監測數據；（4）治療依從性好，能遵醫囑服藥。排除標準：（1）酒精依賴；（2）合并惡性腫瘤、粒細胞缺乏癥、急性感染、創傷、貧血及風濕性疾病等；（3）因各種原因中途停藥者；（4）研究期間死亡或失訪者；（5）氯氮平治療后早期有使用導致ANC 變化的藥物。本研究獲得浙江省麗水市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 氯氮平用藥方法 初始第1 天12.5mg/d；此后以每天25 mg 的增速兩周內將劑量增加至200 mg/d（每天分3 次口服）；然后可每周增量1 ～2 次，每次最多增量100 mg。最大日劑量限制為600 mg，100～200 mg/d 維持治療，原則上采用氯氮平單藥治療。

1.2.2 氯氮平治療應答判定 以Blackman等[4]關于氯氮平用藥后ANC計數達峰時間點為參考依據，從患者ANC定期監測數據中調取基線（治療前）、治療后3 周及治療后1 個月的ANC 計數水平。以臨床總體印象-嚴重度量表（clinical global impression-severity，CGI-S）評分作為療效應答評價工具，該量表分值1 ～7 分，得分越高提示精神分裂癥病情越嚴重[9]。將氯氮平治療12 周后的CGI-S 得分較基線時降低判定為治療應答，反之判定為治療無應答[10]。

1.2.3 協變量收集 收集患者性別、精神分裂癥病程、年齡、文化程度、體質量指數、是否吸煙、是否飲酒、合并癥、是否為多巴胺超敏性精神病（DSP）、既往抗精神病藥物用藥時間、聯合用藥情況、氯氮平最大日劑量、氯氮平維持治療劑量、氯氮平血藥濃度、基線CGI-S 評分、基線肝腎功能指標[丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase，AST）及估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]。采用SAS 9.4 統計軟件“roc traj”過程（潛分類增長模型）分析氯氮平用藥后早期ANC 計數變化軌跡，并識別出總體中含有不同ANC 計數發展趨勢的亞組數量，將貝葉斯信息量準則（BIC）絕對值最小、各軌跡組例數≥5%、平均后驗概率≥0.7 的模型用作最優模型[10]。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0 軟件進行數據處理，計數資料用百分比表示，計量資料用均數±標準差或M（P25，P75）表示，采用單因素分析法及多因素Logistic回歸模型分析早期ANC 變化軌跡對治療應答的影響。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 氯氮平用藥后早期ANC 計數變化軌跡 經數次嘗試，最優模型將氯氮平用藥后早期ANC計數變化情況分成3 組，根據不同軌跡特征分別標記為低水平ANC 計數組（153 例，占50.16%），中水平ANC計數組（128 例，占41.97%），高水平ANC計數組（24例，占7.87%）。3 組ANC 計數變化軌跡見圖1。

圖1 氯氮平用藥后早期平均中性粒細胞計數最優模型變化軌跡

2.2 兩組一般資料比較 氯氮平治療12 周后，治療應答262 例，占85.9%。應答組與無應答組精神分裂癥病程、年齡、基線CGI-S 評分及ANC 計數變化軌跡差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.3 氯氮平治療有無應答的影響因素 以氯氮平治療有無應答作為因變量（有=1，無=0），單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，在控制混雜因素后發現ANC 計數變化軌跡、精神分裂癥病程、年齡是氯氮平治療應答的影響因素（均P ＜0.05）。其中，中水平ANC計數變化治療后有應答概率是低水平ANC 計數變化的2.387 倍，高水平ANC 計數變化是低水平ANC 計數變化的1.811 倍，見表2。

表2 氯氮平治療有無應答的多因素Logistic 回歸模型分析

3 討論

目前，ANC 在難治性精神分裂癥機體炎癥發生發展中的確切作用尚不清楚。既往研究認為，難治性精神分裂癥基線時較高ANC 計數與氯氮平治療反應顯著相關[11]。但氯氮平治療應答并不局限于基線ANC 計數較高的患者，而且單用基線ANC 計數并不足以有效預測療效[12]。潛分類增長模型的原理為假設總體樣本中存在若干亞組，亞組內的發展軌跡一致，而亞組間的發展軌跡則各不相同；該模型通常用于識別樣本中具有不同發展趨勢的亞組數量及其軌跡[13]。

本研究通過潛分類增長模型分析氯氮平治療早期ANC 計數變化軌跡，結果發現早期ANC 計數變化情況最優模型可分成3 組，高水平ANC計數變化組治療早期ANC 計數在治療后3 周增高而且變化幅度最大，其次為低水平ANC計數變化組和中水平ANC 計數變化組。有研究提示可能與氯氮平初次用藥后神經過敏與ANC 胞外殺菌網絡形成有關[6]。此外，ANC 的早期短暫增加可能反應了ANC 從骨髓中動員至外周組織，因其為氯氮平治療后機體免疫反應的一部分[14]。

Blackman 等[4]研究發現氯氮平治療期間ANC計數早期增加與隨后的治療反應沒有關聯，可能該研究僅記錄ANC計數的基線和峰值有關，而并非本研究的ANC 變化軌跡。本研究結果發現，ANC 計數變化軌跡為氯氮平治療應答的獨立影響因素（P＜0.05）。中水平ANC 計數變化治療后有應答概率是低水平ANC 計數變化的2.387 倍，高水平ANC 計數變化是低水平ANC 計數變化的1.811 倍。這說明難治性精神分裂癥使用氯氮平治療后早期ANC計數變化對預測氯氮平治療應答的重要性，有助于臨床醫生早期發現治療反應不佳的患者，及時采取增效干預策略（如聯合電休克治療等）。

Wagner 等[15]研究發現，精神分裂癥病程可對氯氮平的治療效果構成影響，病程越短患者療效反應越佳。國外一篇薈萃分析和系統性評價的研究也證實，氯氮平應答者和無應答者在病程、氯氮平治療起始年齡方面存在的差異[16]。本研究發現治療應答組精神分裂癥病程比治療無應答組短，開始氯氮平治療年齡比治療無應答組小；進一步多因素分析證實精神分裂癥病程、開始氯氮平治療年齡亦為氯氮平治療應答的影響因素（均P ＜0.05）。

綜上所述，精神分裂癥病程、開始氯氮平治療年齡會對氯氮平治療應答造成影響外，氯氮平治療早期ANC 變化軌跡也與治療應答相關，需引起重視。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突