改良版危重癥營養風險評分對膿毒癥病人發生持續炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的預測價值

洪巧，李云婷，李芬

作者單位：海南醫學院第二附屬醫院急診科，海南 海口570311

近年來，雖然隨著膿毒癥診療指南的普及以及器官支持技術水平的提高，膿毒癥的住院病死率較過去10年明顯降低，大部分幸存者能夠得到迅速康復，但約三分之一的幸存者并未得到完全康復，甚至逐漸進展為慢性重癥，導致住院時間延長和醫療費用增高，同時也降低了生活質量和長期生存率［1-4］。已有研究表明，持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation， immunosuppression andcatabolism syndrome，PICS）可能在膿毒癥進展為慢性重癥的病理生理學機制中起到了至關重要的作用，并且PICS也被證實是膿毒癥進展為慢性重癥和死亡的獨立危險因素［5-7］。同時，由于PICS 的發病機制尚未完全清楚，導致目前還缺乏有效的治療措施［8］。因此，早期準確判斷和識別膿毒癥病人中容易發生PICS的高危個體，并對潛在危險因素進行積極干預，將有望成為減少PICS發生的有效方法［9-10］。然而，目前臨床上在早期識別PICS 發生風險方面依然缺乏客觀有效的工具。改良版危重癥營養風險（modified NU trition risk in the critically ill，mNUTRIC）評分是在原評分的基礎上剔除了白細胞介素-6 變量，保留年齡、急性生理學與慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、慢性疾病數量以及入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）前住院時間5 個變量，被廣泛用于ICU 病人的營養評價［11］。有研究表明，mNUTRIC 評分越高，ICU 病人的死亡率越高［11-12］。基于mNUTRIC 評分能反映ICU 病人炎癥反應和器官損傷的嚴重程度，故推測該評分可能對PICS的發生風險具有一定的預測作用，但鮮見有相關報道。因此，本研究旨在探討mNUTRIC 評分在預測膿毒癥病人發生PICS中的價值，以期為醫護人員提供一種可以早期評估膿毒癥病人發生PICS風險的客觀工具。

1 資料與方法

1.1一般資料納入2021 年1 月至2022 年8 月在海南醫學院第二附屬醫院ICU 接受治療的285 例膿毒癥病人為研究對象。納入標準：①年齡≥18 歲；②診斷符合美國重癥醫學會和歐洲重癥醫學會專家組于2016 年發布的sepsis 新定義（Sepsis-3.0）中關于膿毒癥的診斷標準，即存在感染的同時SOFA 評分≥2 分［1］。排除標準：①自發病至進入ICU 時間≥24 h 或ICU 停留時間＜24 h 或28 d 內死亡的病人；②懷孕或哺乳期病人；③器官移植后或近3 個月有使用免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物的病人；④伴有嚴重營養不良或合并有惡性腫瘤、血液病、慢性器官衰竭等疾病終末期病人；⑤臨床資料缺失、轉院或不配合治療的病人。據本研究前期預實驗獲知mNUTRIC 評分預測膿毒癥病人發生PICS 的靈敏度為0.75，特異度為0.75，在α=0.05（單側），β=0.10，組間比例1∶2（據文獻報道PICS 患病率至少三分之一以上［2-3］），采用PASS11 估算樣本量，結果發現，至少需要納入81 例，其中發生PICS 病人23 例，非PICS病人58 例；此外，據前期預實驗獲知納入多因素logistic 回歸分析的變量為11 個，至少需要發生PICS病人55 例以上，同時考慮10%的失訪率，因此本研究最終納入膿毒癥病人285 例，其中男性173 例，女性112 例，年齡（69.78±9.05）歲。本研究設計符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，實施前經病人或其近親屬知情同意。

洛克菲勒，從小家教很嚴，靠給父親做“雇工”掙零花錢。他清晨便到田里干農活，有時候也幫母親擠牛奶。他有一個專用于記帳的小本子，把自己的工作量化后，按每小時0.37美元記入帳，爾后與父親結算，這件事他做得很認真，感到既神圣又趣味無窮。更有意味的是，洛克菲勒的第二代、第三代乃至第四代，都嚴格照此執行。美國人常將自己不需要的東西拿出來拍賣，小孩自己用不著的玩具等也可以擺在家門口出售，以獲得一點收入。

服務器：云服務器,Windows2008Server 服務器系統和Apache為平臺，MYSQL數據庫系統。

1.2 方法

2.1 兩組病人臨床資料比較兩組間的性別、體質量指數、感染灶、糖皮質激素使用占比、約束制動占比、WBC、NeuC、LymC 以及血清PAB、PCT 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PICS 組年齡、CCI評分、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、mNUTRIC 評分、應用血管活性藥物時間≥72 h 占比、機械通氣時間≥72 h 占比、CRRT 時間≥72 h 占比以及血清CRP、Lac水平明顯高于非PICS 組（均P＜0.05）。PICS 組病人的血清ALB水平低于非PICS組（P＜0.05）。見表1。

1.2.2一般指標收集收集入組病人的一般指標，包括性別、年齡、身體質量指數、查爾森合并癥指數（charlson comorbidity index，CCI）評分、感染灶，以及計算APACHE Ⅱ評分和SOFA 評分所需要的生命體征（呼吸、心率、體溫、平均動脈壓）和實驗室指標（肝腎功能、血氣分析等）。

對反饋中發現的問題按指導教師和評價員集體的建設性意見修改，經準備后重新進行操作。重新操作后的反饋評價方法與上述評價方法相同。若第一次操作比較成功，則可不重新進行操作。

由圖4、圖5可看出，分數槽時電機的磁滯損耗和渦流損耗分別為5.9 W、2.8 W，鐵耗過大，達到了8.7 W，嚴重影響電機的性能。改為整數槽之后電機的損耗見圖6、圖7。

2.2 不同mNUTRIC 評分膿毒癥病人PICS 發生率比較mNUTRIC 評分＜5 分、mNUTRIC 評分≥5 分的膿毒癥病人PICS 發生率分別為12.00%（21/175）、73.64%（81/110），差異有統計學意義（χ2=111.66，P＜0.001）。

1.2.5PICS 診斷標準和分組于入組后第14 天及以后每3 天或轉出ICU 時對病人進行PICS 評估。PICS 診斷標準［13］：以下指標均達標時，即可診斷為PICS：①住院時間≥14 d；②血清CRP 水平＞150 mg/L；③Lym＜0.8×109/L；④血清ALB 水平＜28 g/L 和/或血清PAB 水平＜100 mg/L。本研究以病人轉出ICU或入住ICU 后28 d 為觀察截點，根據是否發生PICS將病人分為PICS組（n=102）與非PICS組（n=183）。

1.2.4mNUTRIC 評分計算病人入組后24 h 內的mNUTRIC 評分，該評分包含年齡（＜50 歲計0 分、50～74歲計1分、＞74歲計2分）、慢性合并癥數量（個數≤1 計0 分、≥2 計1 分）、APACHEⅡ評分（＜15 分計0 分、15～19 分計1 分、＞19～27 分計2 分、＞27 分計3分）、SOFA 評分（＜6 分計0 分、6～9 分計1 分、＞9 分計2 分）和入ICU 前住院天數（＜1 d 計0 分、≥1 d 計1分）5 個參數，總分范圍0～9 分，營養不良高風險被定義為mNUTRIC評分≥5分［11-12］。

1.2.3實驗室指標檢測于入組后24 h 內，采取病人外周靜脈血檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血乳酸（lactate，Lac）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、前白蛋白（prealbumin，PAB）和白蛋白（albumin，ALB）水平，以及白細胞計數（white blood cell count，WBC）、淋巴細胞計數（lymphocyte count，LymC）和中性粒細胞計數（neutrophil count，NeuC），并于入組后第14 天及以后每3 天重復檢測CRP、PAB、ALB和Lym水平。

2.3 膿毒癥病人發生PICS 的危險因素分析將單因素分析差異有統計學意義（P＜0.05）的指標，包括年齡（實測值）、CCI 評分（實測值）、APACHEⅡ評分（實測值）、SOFA 評分（實測值）、mNUTRIC 評分（實測值）、應用血管活性藥物時間≥72 h（賦值：否=0，是=1）、機械通氣時間≥72 h（賦值：否=0，是=1）、CRRT時間≥72 h（賦值：否=0，是=1）、ALB（實測值）、CRP（實測值）及Lac（實測值）作為自變量，以膿毒癥病人是否發生PICS為因變量（賦值：否=0，是=1），采用輸入法納入自變量進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示，mNUTRIC 評分值升高［OR=2.61，95%CI：（1.73，3.94），P＜0.001］，機械通氣時間≥72 h［OR=3.24，95%CI：（1.60，6.56），P=0.001］、CRRT 時間≥72 h［OR=3.45，95%CI：（1.68，7.08），P=0.001］為膿毒癥病人發生PICS的獨立危險因素。見表2。

2 結果

1.2.1治療所有入組病人均按照膿毒癥相關指南［1］進行規范治療，并記錄治療情況，包括血管活性藥物、糖皮質激素等藥物使用，以及約束制動、連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）和機械通氣等應用情況。

表1 膿毒癥 285例臨床資料比較

由于學習內容、學習方式、學習環境的不同，新生們在學習的過程中會遇到很多的不適應，進而導致學習上的迷茫感。為此，新生們應該學會有效地運用個人的保護性因素，發揮自己潛在的自我修復能力，有效利用自身的社會資源，讓社會支持系統發揮其應有的作用。

1.3 統計學方法應用SPSS 26.0 和PASS 15.0 統計軟件對數據進行分析。采用PASS 軟件中基于靈敏度和特異度的樣本量估算法來計算病例對照研究中評估某個指標診斷或預測準確性所需要的樣本量。連續變量分別采用±s（正態分布）和M（P25，P75）（非正態分布）進行描述，兩組比較分別采用獨立樣本t檢驗（正態分布）和非參數Mann-Whitney秩和檢驗（非正態分布）；分類變量采用例（%）進行描述，組組間比較采用χ2檢驗。膿毒癥病人發生PICS 的影響因素分析采用二分類logistic 回歸模型分析法。繪制mNUTRIC 評分預測膿毒癥病人發生PICS 的受試者操作特征（receive operating characteristic curve，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under curve，AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表2 膿毒癥病人發生持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險因素分析

2.4 mNUTRIC 評分對膿毒癥病人發生PICS 預測價值ROC 結果顯示，mNUTRIC 評分截斷值為4 分時，預測膿毒癥病人發生PICS的AUC 最大，為0.85，95%CI：（0.81，0.89），對應的靈敏度、特異度和約登指數分別為79.41%、84.15%和0.64。見圖1；表3。

圖1 改良版危重癥營養風險評分預測膿毒癥病人發生持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的受試者操作特征曲線

表3 不同截斷值改良版危重癥營養風險評分的靈敏度、特異度、陽性預測值（+PV）、陰性預測值（-PV）

3 討論

PICS 是膿毒癥病人常見的發生癥之一，發生率高達40%及以上，并常常會進展為慢性重癥，導致醫療費用的增加、生存質量下降甚至增加長期病死率［4-6］。肖飛等［10］研究發現，膿毒癥病人PICS的發生率為34.09%，這與本研究結果基本一致。因此，PICS 對醫療系統來說是一個日益嚴重的問題，而且目前尚缺乏有效的治療措施，早期識別PICS風險人群，并針對危險因素實施個體化防治策略，將有助于減少PICS 發生，從而改善生活質量和長期預后［7-8］。

既往研究顯示，ICU 病人發生PICS 的影響因素種類繁多［14-17］。Zhong 等［14］研究發現入住ICU 時CCI評分和SOFA 評分升高是外科膿毒癥病人發生PICS的獨立危險因素。另有研究發現，高齡、APACHEⅡ評分、入ICU 前住院時間與PICS 發生獨立關聯［15-17］。此外，Goossens 等［18］研究表明，在ICU 住院期間，肥胖的重癥病人由于過多的脂肪組織能有效地提供能量，從而能減少瘦組織消耗和降低PICS發生率。因此，PICS 的發生與年齡、慢性疾病狀況、急性疾病嚴重程度等多種因素密切相關。mNUTRIC評分是一種量化的營養風險評估工具，并得到了美國腸外營養學會的推薦，適用于ICU 病人的營養風險篩查［13］。該評分從基線健康狀況（年齡、慢性疾病數目）和急性疾病病情嚴重程度（APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、入ICU前住院天數）兩個方面綜合評價ICU 病人的營養風險，因此具有較好的區分能力［11-12］。鑒于mNUTRIC 評分涵蓋了PICS 的許多上述風險因子，因此推測該評分在預測PICS風險方面可能優于單一指標。

本研究結果顯示，PICS 組病人的mNUTRIC 評分明顯高于非PICS組；營養不良高風險膿毒癥病人發生PICS 概率明顯高于低風險病人；進一步的logistic回歸分析還發現，升高的mNUTRIC評分是膿毒癥病人PICS 發生的獨立預測因素；而且mNUTRIC 評分對膿毒癥病人發生PICS 具有較高的預測效能，當其評分為4 時，AUC 為0.85［95%CI：（0.81，0.89）］，靈敏度為79.41%，特異度為84.15%；提示mNUTRIC 評分可作為膿毒癥病人發生PICS 風險的早期篩查工具。既往研究［19］顯示，mNUTRIC 評分升高與老年膿毒癥病人發生慢性重癥風險密切相關，且具有較高的預測價值，與本研究結果相似。目前，膿毒癥進展為PICS的病理生理學機制尚未完全闡明，可能是由于早期明顯的促炎反應對抗炎反應的優勢逐漸轉化為后期持續的低度炎癥和適應性免疫抑制，并加速機體分解代謝，最終導致形成PICS［6］。因此，機體分解代謝加速導致肌肉蛋白質的消耗增加可能是膿毒癥進展為PICS的關鍵環節。mNUTRIC 評分是美國腸外營養學會推薦的用于篩查ICU 病人營養風險的一種有效工具，其與重癥病人短期和長期預后的關聯已得到多項研究驗證［13，20-21］。本研究進一步證實mNUTRIC評分與膿毒癥病人發生PICS之間的關聯，其中機制可能與以下幾方面有關：首先，隨著年齡增長和合并癥數量增加，機體對炎癥打擊的耐受性、系統器官功能儲備和生理自我調節能力、營養狀態、免疫穩態重建能力等呈進行性降低，導致PICS 發生風險增加［22］。其次，SOFA 評分、APACHEⅡ評分反映膿毒癥病人器官損傷程度和病情嚴重程度；隨著其水平升高，一方面說明病人器官衰竭程度嚴重，恢復需要更長時間或難以恢復；另一方面也反映炎癥反應和免疫抑制程度嚴重，導致炎癥反應所致的分解代謝明顯增加和免疫穩態重建更為困難；這些情況均會增加PICS 發生風險［14-17］。此外，有研究表明早期腸內營養治療對于營養高風險膿毒癥病人獲益諸多，如保持肌肉蛋白的分解與合成平衡、改善腸道功能以及調節免疫功能等，但對于營養低風險病人獲益較少［23］。這說明膿毒癥病人早期營養儲備可能與后續PICS 的發生存在關聯，mNUTRIC 評分越高，營養風險越高，后續發生PICS的風險越高；因此，早期營養支持可能有助于減少營養高風險病人PICS 發生的風險。

綜上所述，發生PICS 的膿毒癥病人入ICU 時mNUTRIC 評分明顯高于非PICS 病人，同時mNUTRIC 評分是膿毒癥病人發生PICS 的獨立預測因子，并且mNUTRIC 評分在預測膿毒癥病人PICS方面具有更好的區分能力。因此，ICU 醫護人員可通過計算膿毒癥病人入ICU 時的mNUTRIC 評分來早期評估PICS發生風險，并以此為依據制定針對性預防和治療策略，從而減少PICS 發生。然而，本研究仍有一定局限性：首先，本研究是單中心小樣本研究，并且根據納排標準剔除了一些病例，可能導致選擇偏倚，從而影響研究結果的可靠性；此外，本研究未對mNUTRIC 評分進行動態監測，治療因素可能對研究結果產生影響。因此，后續仍需要多中心、大樣本研究進一步驗證mNUTRIC 評分與膿毒癥病人PICS之間的關系。