A型肉毒毒素、乙醇肌內局部注射聯合局部封閉治療痙攣性斜頸14例

陳明長，高偉明，胡文彬

作者單位：1安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230001；

2安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院神經內科，安徽 合肥230001

痙攣性斜頸（spastic torticollis ，ST ）是頸項部肌肉出現肌張力障礙的一種疾病。由于頸項、肩部肌肉陣發性或強直性痙攣收縮，出現頭向后或向一側扭轉或陣攣性傾斜，頭頸部不自主或異常活動并往往伴有頸項部肌肉疼痛、焦慮抑郁等表現。歐洲的一項研究表明：每100 000 人中發現5.7 個ST 病人，全世界痙攣性斜頸的發病率估計在0.8/10 萬人［1］；發病平均年齡40 歲左右，女性發病率約是男性3.5倍［2］。ST 的病因及發病機制尚不明確［3］，易誤診、誤治、治愈難度大、病程時間長，容易復發。目前尚無特異性治療方案，臨床常用A 型肉毒毒素（BTX-A）局部注射治療，近期療效滿意，維持時間一般在3～4個月左右［4］。安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院常年收治ST病人，本研究回顧了采用局部注射BTX-A、肌內無水乙醇阻滯（MAB）以及頸項部局部封閉三者聯合治療ST 病人14 例，并對其進行長期隨訪和療效評估。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2004 年5 月至2021 年10 月安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院采用BTX-A聯合MAB 輔以頸項部封閉治療的ST 病人為研究對象。研究對象納入標準：（1）納入的ST病人符合《肌張力障礙治療中國專家共識》中對于原發性頸部肌張力障礙的診斷標準［5］；（2）入院前3 個月未曾接受過肉毒毒素注射、MAB、局部封閉注射、手術以及肌張力障礙藥物治療的病人；（3）簽署知情同意書并且自愿參加本研究的病人。排除標準：（1）診斷為繼發性痙攣性斜頸或先天性斜頸的病人；（2）存在意識不清或認知障礙的；（3）一般資料不完整，無法溝通配合的。根據納入標準，剔除不符合標準的病人，最終納入14 例。男性4 例（28.4%），女性10 例，年齡范圍在18～47 歲；男性年齡范圍為25～40 歲，女性年齡范圍為18～47 歲。14 例病人中有10 例病人完成了最終隨訪，4 例病人隨訪丟失。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1研究方法 回顧性分析14例病人臨床資料、治療方案與經過、療效及隨訪。分別收集病人治療前和治療后的Tsui 評分量表、FMRS 以及出院半年后的SF-36健康狀況問卷調查。

1.2.2隨訪 病人在接受末次BTX-A、MAB 以及封閉注射治療后的3、6、12、18、24個月行隨訪調查；病人在隨訪中出現病情復發的情況即停止隨訪；病人在24 個月后仍未出現復發情況則往后每12 個月隨訪1 次，直至其出現復發等情況則停止隨訪。隨訪可以通過電話隨訪或者門診復診形式進行。

1.2.3治療方法 采用BTX-A（蘭州生物制品研究所，批號S10970037）混合0.9%氯化鈉溶液注射液、無水乙醇（純度≥99.9%）、確炎舒松混合2%利多卡因肌內注射。在進行局部肌注之前需要做好操作準備，BTX-A 是一種凍干制劑，呈灰白色疏松體，為此需要提前將其從儲藏在2～8 ℃的冰箱中取出，并在室溫下靜置10～20 min，將100 單位/支BTX-A 配0.9%的4 mL 氯化鈉溶液，稀釋濃度為25 U/mL。稀釋過程中注意要將針頭緊貼瓶壁，不可用力過猛或反復振蕩從而產生大量氣泡，導致BTX-A 藥效減弱。操作開始前應通過肌電圖（EMG）測定，來確定ST 病人受累肌群的范圍、受累程度和需要進針的深度，標志好注射點位，用碘伏進行常規消毒。一般由受過專業培訓的主治醫生選取2 mL注射器針頭，根據ST病人肌肉痙攣程度、大小以及數量對標志點進行單點多次注射或多點單次注射。注射后用蘸有碘伏的棉簽對注射部位進行灼燒消毒和壓迫止血，并敷貼上創可貼。最后記錄下注射部位、劑量以及注射深度，囑咐病人24 h 不能擦洗和按壓注射部位，防止局部感染以及藥物滲透到其他肌肉組織當中。由于肌注BTX-A 復發率較高，需要把病人病情控制在90%以上后行MAB鞏固治療，每周可以進行2次；MAB 注射治療時一般采用無水乙醇（ 純度≥99.9% ）小劑量多點注射，每個點劑量在0.3～0.5 mL，單次總劑量不得超過5 mL［6］。若病人存在飲酒史，酒量較大的病人則需要加大用量，若病人對乙醇過敏則禁止使用。對于斜頸時間較長而出現頭昏沉感、頭暈，以及頸項部僵硬不適、肌肉疼痛的病人，輔以局部肌注2%利多卡因混合確炎舒松進行頸項部封閉治療，每1～2 周1 次，每次3～6 mL，使用2～6 次。一般病人總的療程時間為2～3 個月。上述所有治療前須告知病人及其近親屬該操作的必要性和可能出現的風險并簽署知情同意書。

1.2.4療效評價標準 （1）Tsui 評分量表按照ST 嚴重程度分為4 個部分：A 頭歪斜程度（0～9 分）、B 頭歪斜時間（0～2分）、C肩的抬舉程度（0～3分）、D頭的震顫或抽搐（0～4分）。

A 頭歪斜程度=扭轉（0 分=無、1 分＜15°、2 分=15～30°、3 分＞30°）+傾斜（0 分=無、1 分＜15°、2 分=15～30°、3 分＞30°）+屈曲（0 分=無、1 分=輕度、2 分=中度、3分=重度）；B頭歪斜時間（1分=間隙、2分=持續）；C 肩抬舉程度（1 分=輕度或間隙、2 分=輕度持續/重度間隙、3分=重度持續）；D 頭的震顫或抽搐程度=（1 分=輕度、2 分=重度）×時間（1 分=偶爾、2 分=連續）；總分=A×B+C+D，最大得分為25 分，治療后評分下降0～10%為無效，下降11%～50%為部分緩解，下降51%～80%為明顯緩解，下降81%～100%為完全緩解。

（2）全面肌張力障礙量表（FMRS）是用來評價不同身體部位肌張力障礙的病變程度，該量表將全身分9 個區域（眼、口、言語/吞咽、頸、右上肢、左上肢、軀干、右下肢、左下肢）；每個區域分別對應誘發因素系數和嚴重性因素系數；軀干和肢體的運動級別是1，顱和頸運動級別是0.5，運動級別即為加權分數。各區域分數=誘發因素系數×嚴重性因素系數×加權，量表總分等于9 個區域分數之和，總分最高為120分［7］。

（3）SF-36 健康狀況問卷調查是一種標準化生命質量測量工具，一共有9 個維度：軀體功能（PF）、軀體健康所致的角色限制（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康感（GH）、生命活力（VT）、社交功能（SF）、情感問題所致的角色限制（RE）、精神健康（MH）以及健康變化自評（HT），對于病人來說測評分值越高表示其生命質量越好［8-9］。

1.3 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件分析。計量資料以±s表示，滿足正態分布及方差齊性的，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不滿足正態分布及方差齊性的，以中位數（第25、75百分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例（%）表示，兩組比較為Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床資料14 例ST 病人年齡為（35.71±9.06）歲，年齡范圍為18～47 歲。身高為（163.32±8.18）cm，身高范圍為150～178 cm。體質量為（61.68±9.53）kg，范圍為45～80 kg。身體質量指數（BMI）為（23.05±2.77）kg/m2，范圍為16.0～27.1 kg/m2。14 例病人中有3 例因情緒刺激而發病，1 例因外傷而誘發，另10 例則無明顯因素誘發。外院就診時共有3例誤診，其中2 例誤診為頸椎病，1 例誤診為帕金森病。病程（發病距離首次在我院注射BTX-A、MAB、封閉的時間）為（13.39±20.03）個月，最少1 個月，最多72 個月。治療前對病人做血清肝腎功能、電解質、銅生化和EMG、經顱多普勒超聲（TCD）、頭顱和頸椎磁共振（MRI）等檢查，排除繼發性肌張力障礙，明確診斷為痙攣性斜頸。TCD 結果顯示3例病人存在椎-基底動脈供血不足。EMG 檢查提示病人均存在肌肉肌電強直發放，主要為胸鎖乳突肌、豎脊肌、斜方肌等多個肌肉群。頸椎MRI提示有4例病人存在頸部椎間盤膨出，3 例未做。頭顱MRI 均為正常、血清肝腎功能、電解質和銅生化等檢查沒有異常。ST 病人臨床表現為頭頸偏向右側8 例（57.1%），偏向左側6 例（42.9%）；因情緒激動或緊張癥狀加重的，睡眠時癥狀消失的9 例（64.3%）；按肌肉痙攣方式分型，強直型（肌肉持續性痙攣狀態）10 例（71.4%），陣攣型（肌肉陣發性發作狀態）4 例（28.6%）；按頸部姿勢分類，單純型11例（78.6%），混合型3例（21.4%）。具體臨床資料見表1。

表1 痙攣性斜頸14例具體臨床資料

2.2 臨床治療14例病人均采用肌內注射BTX-A、MAB 合并頸項部封閉治療，配合鹽酸苯海索、鹽酸乙哌立松等藥物口服治療控制病情。平均注射BTX-A 次數、MAB 次數以及封閉次數分別為（3.21±1.53）次、（7.43±3.44）次、（2.71±1.73）次；肉毒毒素A注射最大劑量為1 000 U，最小為200 U。

2.3 療效及隨訪分析14 例ST 病人經住院治療后頭頸部扭轉以及歪斜癥狀基本消失，治療前ST病人主要以雙側胸鎖乳突肌、雙側豎脊肌存在大量肌電發放，治療后復查EMG 提示病人檢測肌肉在安靜狀態下未記錄到大量MUP 發放。治療前后病人EMG結果見表2。

表2 痙攣性斜頸14例療程前后肌電圖（EMG）檢查MUP發放情況

經過隨訪調查發現有4例病人至今不曾復發，6例病人出現癥狀復發的情況，4 例病人隨訪丟失。癥狀復發的6 例病人療效維持時間均大于14 個月，最長療效維持時間為120個月。14例病人Tsui量表治療前為（11.86±4.37）分，治療后為（1.07±0.92），治療后量表評分顯著降低（P＜0.01）；13 例緩解率大于81%，為完全緩解；1 例緩解率大于51%，為明顯緩解。14 例病人治療前FMRS 評分范圍為4～17 分，評分為（8.21±3.62）分；治療后評分范圍在0～2分，評分為（0.89±0.86）分，治療后量表評分顯著降低（P＜0.01）。

經過住院治療出院半年后，行SF-36 健康問卷調查顯示，隨訪到的10 例病人9 項內容平均分均大于80.3分，提示病人生命質量較好，預后較佳。

2.4 臨床因素與BTX-A、MAB 聯合封閉治療預后結果相關因素分析根據隨訪調查結果將ST 病人分為癥狀復發和癥狀未復發組。兩組年齡、性別、病程、BMI、臨床分型、BTX-A 劑量、BTX-A 注射次數、封閉次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療前Tsui 評分、MAB 注射次數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明一般資料、BTX-A 的注射次數以及劑量大小、封閉次數等相關因素不會影響病人預后結果，治療前病人病情的嚴重程度以及注射MAB 的次數可能會影響預后的結局。結果見表3。

表3 臨床因素與BTX-A、MAB聯合封閉治療痙攣性斜頸預后結果相關因素分析

2.5 安全性14 例病人中有4 例在肌內注射BTXA 后出現吞咽困難，1 例病人出現短暫心慌；在MAB注射后3例病人在注射位點出現硬結及疼痛，2例病人存在吞咽困難，1 例病人出現頭暈及醉酒狀態，另有1例由于酒精過敏出現嘴唇發紺、頭暈、胸悶。在出現上述頭暈、胸慌、嘴唇發紺等癥狀后及時停止操作或稍作休息即可緩解。吞咽困難、注射點硬結等不良反應經過一段時間休息可自行消失。

3 討論

痙攣性斜頸是一種頸項部肌張力障礙性疾病，又稱為頸肌張力障礙（cervical dystonia）［10］。本研究ST病人男女比例為0.4∶1.0，女性發病率明顯高于男性，年齡35.7 歲，與Lahue 等［2］流行病學研究調查結果基本一致。ST 發病原因尚不清楚，臨床一般表現為旋轉、側傾、前傾、后仰，部分病人會伴有震顫等情況，本研究14 例病人中表現為旋轉7 例、側傾7例、后仰3 例以及4 例伴有震顫。ST 病人除了表現為頸項部的肌張力障礙導致不自主運動以及頭、頸、項和肩部姿勢異常以外，一般還會出現一些非運動障礙特征，如疼痛、焦慮抑郁、睡眠困難、感覺處理異常以及認知功能異常等［11］。本研究有10 例病人出現疼痛表現，主要表現為酸痛、放射痛、牽拉痛，疼痛部位集中在頸項部位，以胸鎖乳突肌以及斜方肌疼痛最為明顯，其原因與肌肉強烈痙攣、肌肉保持張力的時間、頸部扭曲運動出現的強大力量等可能會影響頸部肌肉深層疼痛受體有關［12］。3 例病人出現夜間睡眠困難，有4 例發病時經抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS）測定均存在焦慮抑郁等情況，感覺處理以及認知功能均未檢測。

目前BTX-A 依然作為臨床治療ST 的一線治療方案［13-14］，可以緩解痙攣、減輕疼痛，提高病人生活質量水平。BTX-A 能作用于膽堿能突觸，抑制乙酰膽堿神經遞質的釋放，阻滯了神經肌肉的接頭，造成骨骼肌松弛［15］。主動肌與拮抗肌建立新平衡緩解肌肉痙攣、疼痛、僵硬的癥狀。有研究發現只采用BTX-A 肌注，治療期間斜頸癥狀及范圍會擴大，有少部分病人可能會發展為節段性肌張力障礙［16-17］。一般認為BTX-A 神經毒素作用是可逆的，療效維持在3～4 個月左右，隨著時間推移由于運動終板末端前后側支神經生長，其功能逐漸恢復，病人癥狀逐漸復發，最終需要反復來醫院復查與重復注射。部分病人體內逐漸產生中和抗體（neutralizing antibodies，NABs），治療效果逐漸下降，NABs 陽性的病人隨著治療時間的延長其癥狀逐漸加重［18］，為此部分病人不得不選用其他治療方案，但很難達到理想效果。操作時我們需要注意以下幾點：操作開始必須由受過專業培訓的主治醫師及以上職稱的醫生進行操作；醫師及助理護士在操作前需對注射位點進行常規消毒；在注射過程中需觀察病人有無頭暈、心慌等不適，如若出現需及時停止操作；注射后注意觀察注射點位有無紅腫、出血、疼痛、感染；操作結束后需叮囑病人及其家屬注意24 h 內不能擦洗和按壓注射部位，同時觀察病人有無吞咽困難、肉毒毒素過敏等不良反應。肌注時根據病情需要在EMG 的輔助下選擇多位點單次注射或單位點多次注射，一般選擇胸鎖乳突肌、頸夾肌、斜方肌和斜角肌等多對肌肉，注射劑量一般在100～300 U，若第1 次注射1 周后仍未有明顯緩解，可予以補充注射。

無水乙醇是一種蛋白凝固劑，注射進體內后會導致肌肉組織中肌纖維和神經蛋白發生變性，破壞肌肉收縮與神經傳導，使神經沖動減弱，牽張反射減弱，從而緩解肌肉痙攣［19-20］。這種方法會使肌纖維與神經發生不可逆性的改變，效果會持續數月乃至數年不等，相對于單獨局部注射BTX-A，它的療效維持時間更長、成本更低，并且缺乏抗原性［21］。自1912 年有研究人員報道用乙醇阻滯降低肌肉痙攣開始［22］，無水乙醇行神經干阻滯在臨床逐漸應用，成為治療痙攣的有效手段之一。有研究認為無水乙醇緩解痙攣療效維持時間一般在3～4 個月［20］，也有專家研究后發現療效維持時間可以維持在6個月甚至更長［23-24］。行MAB 注射時需要注意，一般選擇BTX-A 注射過的位點進行鞏固治療，小劑量多點注射，每個點劑量在0.3～0.5 mL，單次總劑量不得超過5 mL［6］。若注射位點出現局部疼痛或硬結，等其消失后再行注射。

鹽酸利多卡因屬于中效酰胺類局部麻醉藥，其溶液狀態穩定不容易發生變化，可以改善局部肌肉痙攣、擴張血管、促進血液循環，確炎舒松等激素類配合注射可以起到降低毛細血管壁和細胞通透性、抑制炎性物質釋放最終達到消炎止痛等作用［25-26］。大部分ST 病人由于頸部長時間歪斜可能會導致頸項部和肩部肌肉疼痛、頸椎變形、壓迫血管出現大腦供血不足等情況。使用確炎舒松聯合利多卡因頸部局部封閉注射治療，可以立竿見影地止痛，消除局部組織的非特異性的炎癥，同時能夠緩解肌肉痙攣，封閉頸部交感神經叢，改善腦組織的供血，緩解頭昏與頭暈，改善病人預后的心情，提高病人生活質量水平，是目前較好的一種輔助療法［27］。

本研究隨訪到的10例病人采用BTX-A、MAB聯合封閉治療的療效維持時間均大于14個月，遠超過一般臨床上單獨注射BTX-A 平均療效的維持時間。韓永升等［6］研究認為BTX-A聯合乙醇阻滯治療對比單純注射BTX-A 治療其療效要明顯優于后者。李亞斌等［20］在抗痙攣研究中認為BTX-A 多點注射聯合神經干無水乙醇阻滯處理多處痙攣與痙攣時間較長的病人，其臨床療效較為理想。本案研究顯示MAB 的注射次數可能會對病人預后結果及臨床療效產生影響，更加證實了MAB注射治療可以起到鞏固BTX-A 療效并且延長療效時間的作用。其機制可能是：無水乙醇進一步強化了BTX-A 使肌肉松弛的作用；無水乙醇多次注射使局部肌肉出現持久攣縮狀態與BTX-A 起到協同作用。相對于肉毒毒素，無水乙醇神經干阻滯具有起效更快、價格更加低廉，可以緩解肌肉痙攣并且能重復注射。利多卡因局部注射具有成本低、起效快；體內代謝較快不易致肌肉癱瘓，副作用低、安全系數較高；操作簡單，可以重復注射［26］。以上二者在病人需要重復注射時均可以代替BTX-A，可以一定程度上解決病人經濟困難等問題。

本研究通過觀察病人治療前后頸項部受累肌肉肌電MUP 發放情況，量表Tsui 和FMRS 評分以及出院半年后SF-36 問卷調查情況，表明BTX-A、MAB聯合確炎舒松及利多卡因封閉治療ST，治療效果好、成本低廉、療效維持時間長、不易復發，優于單純肌注BTX-A。癥狀復發組與癥狀未復發組在年齡、性別、病程、BMI、臨床分型、BTX-A 劑量、BTX-A注射次數、封閉次數上比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與程榮等［28］所得結論基本一致。治療前病情的嚴重程度與MAB 注射次數可能會成為影響療效及預后的關鍵因素，可能原因是：（1）病情越嚴重，其恢復程度越明顯，病情越嚴重，無水乙醇、鹽酸利多卡因以及確炎舒松等注射劑量加大；（2）MAB 注射次數增多，受累肌群越多，注射位點增多，利于藥物擴散肌肉變性程度越嚴重，肌肉越不容易恢復至痙攣狀態。由于本研究于病例個數較少，缺少大樣本多中心資料，所以本案缺少對BTX-A、MAB、封閉治療之間比較研究，無法具體分析三者之間單獨作用的具體的臨床療效或其中任意二者兩者聯合治療對ST 臨床療效是否具有差異性。本研究也未能收集到無水乙醇、利多卡因以及確炎舒松具體劑量，無法具體說明此二者劑量大小是否對本研究預后結局產生重要影響。為了防止數據偏倚，值得臨床上進一步擴大樣本量進行對比分析等系列研究。