依非韋倫、奈韋拉平或洛匹那韋/利托那韋方案對艾滋病病毒/艾滋病病人血脂代謝的長期影響

祁明雪，蘇一帆，陳晨，鐘明麗，魏洪霞

作者單位：1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）感染科，江蘇 南京 211103；

2南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京211166

近年研究顯示，艾滋病病毒（HIV）感染者/艾滋?。ˋIDS）病人（簡稱HIV/AIDS 病人）死于心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的比例逐年上升［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，到2030年，78%的HIV/AIDS 病人將被診斷患有CVD［3］。HIV/AIDS 病人患CVD 的風(fēng)險是正常人群的2.16 倍［4］，導(dǎo)致風(fēng)險增加除HIV 感染本身［5-6］、傳統(tǒng)的CVD 危險因素［7-8］外，還與長期暴露于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）相關(guān)的脂質(zhì)水平異常有關(guān)［9］，不同藥物類別對血脂影響不同。目前，我國臨床免費ART 方案主要有一線方案齊多夫定（AZT）/替諾福韋（TDF）+拉米夫定（3TC）+奈韋拉平（NVP）和AZT/TDF+3TC+依非韋倫（EFV），以及二線方案AZT/TDF+3TC+洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）等。因此，研究啟動基于EFV、NVP或LPV/r 方案對HIV/AIDS 病人血脂代謝的長期影響，對HIV/AIDS病人合并CVD的預(yù)防至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究是從2013 年3 月至2021 年12 月在南京市第二醫(yī)院就診隨訪的HIV/AIDS 病人中開展的一項回顧性隊列研究。研究納入符合以下標準的研究對象：（1）年齡 ≥18歲；（2）在2013年3月至2018 年12 月啟動以下任意一種方案：①初治方案為3TC+TDF/AZT+EFV 或NVP；②因任何原因轉(zhuǎn)換為二線方案3TC+TDF/AZT+LPV/r；③接受持續(xù)ART 至少12 個月，且至少有2 次的血脂隨訪檢測數(shù)據(jù)。治療前正接受降脂治療，缺失基線脂質(zhì)數(shù)據(jù)則被排除在外。病人出現(xiàn)改變治療方案、服用降脂藥、失訪、死亡或隨訪至2021 年12 月中的任意一種則研究終止。LPV/r組從2015年開始入組的病人占89（93.7%）例，故最長隨訪72 月。本研究獲南京市第二醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準（2022-LS-ky005），病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集納入病人的基線資料，包括人口學(xué)和臨床特征以及實驗室結(jié)果。收集的基線人口學(xué)和臨床特征，包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、傳播途徑、婚姻狀況、高血壓、糖尿病、梅毒、乙肝（hepatitis B virus，HBV）、丙肝（hepatitis C virus，HCV）以及降脂藥使用情況。實驗室結(jié)果為基線及隨訪期間的血脂和空腹血糖水平，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）以及TC/HDL-C。

1.3 診斷標準HIV 感染的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組、中國疾病預(yù)防控制中心［10］發(fā)布的《中國艾滋病診療指南（2021版）》診斷標準。血脂異常根據(jù)國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療小組（ATP）Ⅲ指南［11］：病人滿足血脂TC≥5.2 mmol/L，或TG≥1.7 mmol/L，或LDL-C≥3.37 mmol/L，或HDL-C＜1.04 mmol/L，或TC/HDL-C＞5.0，上述指標中的任意一項即視為血脂異常。高血糖的診斷參考《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［12］：FPG≥6.0 mmol/L為高血糖。BMI≥28.0 kg/m2為肥胖，24.0～＜28.0 kg/m2為超重，18.5～＜24.0 kg/m2為正常，＜18.5 kg/m2為瘦［13］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，研究收集的定量資料正態(tài)數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（第25、第75 百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；定性資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。由于多次重復(fù)測量血脂，采用廣義估計方程（GEE）模型評估血脂水平的變化趨勢。因本研究中啟動LPV/r 方案的病人均為經(jīng)治轉(zhuǎn)換，先前ART藥物可能會影響研究結(jié)果，故而考慮先計算出LPV/r 組病人轉(zhuǎn)換前ART 中位時長，再匹配與ART 中位時長相同的EFV 組病人進行糖脂異常率的趨勢分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組方案的基線資料2013 年3 月至2018 年12 月NVP 和EFV 組分別入組117 和1 118 例，其中EFV組有7例缺失基線脂質(zhì)數(shù)據(jù)，2例治療前正接受降脂治療，EFV 組共納入1 109 例；啟動含LPV/r 方案共109 例，其中初治病人14 例，因任何原因轉(zhuǎn)換為二線方案3TC+TDF/AZT+LPV/r 的病人共95 例，共1 321 例納入研究?？傮w來說，病人中位年齡31（25，40）歲，男性1 259例（95.3%），49例（3.7%）病人肥胖，傳播途徑以同性傳播（82.1%）為主，未婚占60.9%。832 例（63.0%）病人基線血脂異常，其中TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG 和TC/HDL-C 異常例數(shù)分別為330（25.0%）、135（10.2%）、655（49.6%）、103（7.8%）、193（14.6%）和213（16.1%）。見表1。

表1 基于NVP、EFV及LPV/r方案的三組HIV/AIDS病人的基線資料

表2 在各個時間點下NVP組（n=117）和EFV組（n=1 109）異常HIV/AIDS病人血脂百分率比較/%

表3 在各個時間點下NVP組（n=117）和EFV組（n=1 109）HIV/AIDS病人血脂異常率比較/%

2.2 三組方案各糖脂異常率的變化情況

2.2.1EFV 和NVP 組病人血脂異常率的演變 采取趨勢χ2檢驗，NVP 和EFV 組總的血脂異常率（χ2值分別為223.02和46.80，均P＜0.001）隨時間增加均呈現(xiàn)線性趨勢。TC（χ2值分別為27.11 和131.18，均P＜0.001）、HDL-C（χ2值分別為145.83 和264.02，均P＜0.001）、LDL-C（χ2值分別為76.15 和169.73，均P＜0.001）、FPG（χ2值分別為16.22 和26.10，均P＜0.001）、TC/HDL-C（χ2值分別為15.60 和47.35，均P＜0.001）異常百分率也隨時間增加呈線性趨勢，而異常TG 百分率僅EFV 組（χ2=41.28，P＜0.001）隨時間增加呈現(xiàn)線性趨勢。NVP 和EFV 兩組僅總的血脂異常率（χ2=27.05，P＜0.001）的趨勢變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義，異常TG（χ2=0.35，P=0.549）、TC（χ2=0.25，P=0.613）、HDL-C（χ2=0.08，P=0.773）、LDL-C（χ2=3.68，P=0.055）、FPG（χ2=0.34，P=0.559）和TC/HDL-C（χ2=1.56，P=0.211）百分率的趨勢變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在ART后24～36個月，NVP組的異常TG百分率高于EFV組；在ART 6～12個月和48個月EFV組異常HDL-C百分率高于NVP組（P＜0.05）；NVP組異常FPG百分率在整個隨訪期間除96月外均低于EFV組。在ART 6 月時EFV 組異常TC/HDL-C 百分率高于NVP組（P＜0.05）。隨訪期間，NVP組和EFV組服用降脂藥病人分別有14（12.0%）和38（3.4%）例，NVP組占比高于EFV組（χ2=19.00，P＜0.001），可能與基于NVP總的血脂異常率高于EFV 組相關(guān)（占比為76.1% 比61.0%，χ2=10.18，P=0.001）。見表1～3。2.2.2EFV 和LPV/r 組病人血脂異常率的演變 本研究一線方案3TC+TDF/AZT+EFV 納入1 109 例，二線方案3TC+TDF/AZT+LPV/r 的病人共95 例，計算出LPV/r 組病人轉(zhuǎn)換前ART 中位時長約12 個月；再匹配治療12個月的EFV 組病人。調(diào)整前，基于EFV和LPV/r方案的TG、LDL-C水平以及異常TG 百分率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。傾向評分匹配調(diào)整和1∶1 匹配后，兩組間基線血脂情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 EFV和LPV/r組HIV/AIDS病人基線傾向評分匹配的特征

采取趨勢χ2檢驗，異常TG（χ2值分別為57.81和60.10，均P＜0.001）、HDL-C（χ2值分別為182.17 和189.99，均P＜0.001）、LDL-C（χ2值分別為70.51 和74.86，均P＜0.001）、FPG（χ2值分別為8.85 和22.80，P值為0.003 和P＜0.001）、TC/HDL-C（χ2值分別為39.63 和52.43，均P＜0.001）百分率以及血脂總異常率（χ2值分別為40.60和16.20，均P＜0.001）隨時間增加在LPV/r 和EFV 兩組均呈現(xiàn)線性趨勢，而異常TC百分率僅在LPV/r 組隨時間增加呈現(xiàn)線性趨勢（χ2=122.05，P＜0.001）。 除異常LDL-C（χ2=1.58，P=0.208）百分率和總的血脂異常率（χ2=0.34，P=0.559）外，兩組間異常TG（χ2=4.62，P=0.031）、TC（χ2=10.87，P=0.001）、HDL-C（χ2=4.50，P=0.034）、FPG（χ2=13.96，P＜0.001）以及TC/HDL-C（χ2=8.04，P=0.005）百分率在組間的趨勢變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5，6。

表5 在各個時間點下LPV/r組（n=95）和EFV組（n=95）HIV/AIDS病人異常血脂百分率的比較/%

表6 在各個時間點下LPV/r組（n=95）和EFV組（n=95）HIV/AIDS病人血脂異常率的比較/%

在整個隨訪期間，LPV/r 組的異常TG、TC 百分率顯著高于EFV 組（異常TC 百分率除36～48 個月外）；LPV/r 組的異常FPG 百分率在ART 48～60 個月顯著低于EFV 組；LPV/r 組的異常TC/HDL-C 百分率在ART 12～36 個月和72 個月顯著高于EFV組；LPV/r組的總的血脂異常率在ART 12～48 個月顯著高于EFV 組。與此同時，LPV/r 和EFV 組在隨訪期間服用降脂藥病人分別為23（24.2%）和1（1.1%）例，LPV/r占比也遠高于EFV組（χ2= 23.08，P＜0.001）。

3 討論

隨著ART治療的實施，HIV/AIDS病人的預(yù)期壽命得以延長，但與年齡相關(guān)的慢性疾病如CVD 患病率卻不斷升高，日益引起大眾關(guān)注［14-15］。其中與ART 相關(guān)的糖脂代謝異常與CVD 風(fēng)險增加密切相關(guān)，但國內(nèi)有關(guān)HIV/AIDS 病人的CVD 風(fēng)險數(shù)據(jù)有限。在這種情況下，使用對脂質(zhì)不太友好的ART 藥物，可能增加CVD 風(fēng)險。隨著ART治療覆蓋面的擴大和HIV/AIDS病人的老齡化，識別并檢測危險因素對預(yù)防CVD 至關(guān)重要。本研究經(jīng)過隨訪啟動一線EFV 和NVP 以及二線LPV/r 的HIV/AIDS 病人糖脂變化情況，發(fā)現(xiàn)相較EFV，NVP 可能與有利的脂質(zhì)譜相關(guān)，但LPV/r可能對血脂危害更大，并且ART 藥物使用的持續(xù)時間與血脂異常的患病率呈正相關(guān)，與既往研究［16-17］一致。

據(jù)調(diào)查，我國成人血脂異常患病率為40.4%。與一般人群相比，在未啟動ART 前的初治HIV 病人或經(jīng)治轉(zhuǎn)換前的病人血脂異常率可以達到40%～90%［18-19］，本研究顯示南京市第二醫(yī)院未經(jīng)治療或經(jīng)治轉(zhuǎn)換前的病人血脂異常率高達63.0% ，特征表現(xiàn)為是TG 高和HDL-C 低，其次TC/HDL-C 升高也較為常見，與既往研究結(jié)果一致［20］。

EFV 和NVP 是我國免費ART 方案中的一線抗HIV 病毒藥物選擇，屬于非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。經(jīng)過96月隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然NVP組基線總的血脂異常率更高（P=0.001），但在ART36 個月后NVP 組總的血脂異常率低于EFV 組（P＞0.05）。因此認為相較EFV，NVP 可能與有利的脂質(zhì)譜相關(guān)。Parienti 等［21］研究發(fā)現(xiàn)與繼續(xù)使用EFV 治療相比，從EFV 轉(zhuǎn)換成NVP 與LDL-C 水平明顯降低有關(guān)。但本研究中雖然NVP 組異常LDL-C 百分率低于EFV 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

啟動免費的一線ART 治療能夠達到病毒抑制的效果，但在治療過程中，病人可能會因檢測到耐藥基因、藥物毒副反應(yīng)等選擇更換含LPV/r 方案。LPV/r 方案是WHO 首選推薦的二線ART 策略，是一種口服聯(lián)合配方的利托那韋增強蛋白酶抑制劑（protease inhibitor，PI），能使病毒學(xué)失敗的經(jīng)治病人達到病毒學(xué)抑制并改善免疫狀況，但LPV/r 常見有高TG 血癥和高TC 血癥等副作用。本研究發(fā)現(xiàn)LPV/r 組在隨訪期間TG 異常率和TC 異常率均高于EFV 組，但發(fā)現(xiàn)對公認的動脈粥樣硬化介質(zhì)LDL-C異常率的影響差別不大，與Dai 等［16］研究結(jié)果一致。既往研究［22］認為二線LPV/r 方案治療效果良好，但病人發(fā)生總的血脂異常率高達92.7%。本研究中轉(zhuǎn)換治療6 個月后總的血脂異常率達82.8%，而后一直維持在高于80%的水平。

在隨訪期間，病人首次出現(xiàn)血脂水平異常升高，醫(yī)生會囑病人低脂飲食，增加有氧運動，不在藥物干預(yù)下嘗試控制血脂。但若改變生活方式后，血脂水平仍處于異常范圍，醫(yī)生會根據(jù)病人具體的血脂異常情況選擇合適的降脂藥物予以干預(yù)，如他汀類、貝特類等藥物［23-24］。既往研究［25］顯示NVP 相較EFV對血脂影響小，產(chǎn)生的CVD風(fēng)險更低。 但本研究發(fā)現(xiàn)在隨訪期間NVP 組使用降脂藥的人數(shù)更多（占比為12.0% 和3.4%，P＜0.001），可能與NVP 組總的基線血脂異常率高有關(guān)。Bednasz 等［26］的研究發(fā)現(xiàn)PI 和EFV 組間降脂藥物的使用差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與之不同的是，在本研究隨訪期間LPV/r 和EFV 組方案使用降脂藥的人數(shù)分別為24（25.3%）和38（3.4%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），從側(cè)面證實LPV/r組對血脂的影響高于EFV組。

與未感染HIV 的個體相比，ART 病人葡萄糖代謝紊亂（GMD）的可能性要高6 倍［27］。Tadesse 等［28］啟動基于EFV 和ATV/r 方案的HIV/AIDS 病人對GMD的研究中，發(fā)生GMD情況在EFV組比ATV/r組更普遍。本研究顯示，EFV 組的中位數(shù)FPG 水平和FPG 異常率在各個隨訪點均遠高于NVP 和LPV/r組。Sinxadi 等［29］研究顯示較高的血漿EFV 濃度與較高的FPG 濃度相關(guān)。建議HIV/AIDS 病人確定基于EFV 方案可以選擇400 mg 規(guī)格，可能減少對FPG的影響，但長期隨訪仍應(yīng)密切監(jiān)測FPG 情況，以便糖尿病的早期診斷和管理。

本研究對病人進行長達8 年隨訪，考慮到隨訪期間降脂藥物的使用會影響血脂正常的變化，故而一旦病人服用降脂藥就停止隨訪，避免因降脂藥導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏差。但也存在以下局限 ： （1）本研究是單中心回顧性研究，不能外推到其他省市；（2）未對病人CD4+T 淋巴細胞和血漿HIV 病毒載量與血脂相關(guān)性進行研究；（3）隨訪過程中出現(xiàn)過病人外地就醫(yī)，存在血脂數(shù)據(jù)缺失；（4）研究中納入男性病人占較大比例，女性較少，因此需要進一步研究來驗證女性的這些發(fā)現(xiàn)；（5）沒有進一步收集入組病人在隨訪期間發(fā)生的CVD事件。

4 結(jié)論

與EFV 相比，NVP 可能與有利的脂質(zhì)譜相關(guān)但LPV/r 對血脂危害可能更大。另外，EFV 對血糖的影響高于其他兩藥，糖尿病病人應(yīng)謹慎選擇并做好監(jiān)測。臨床醫(yī)生需要高度警惕HIV/AIDS 病人啟動ART治療相關(guān)糖脂代謝異常所帶來的潛在風(fēng)險。