拉羅尼酶治療黏多糖貯積癥Ⅰ型藥品潛在不良事件的挖掘與分析

縱尚尚，楊小娟，高茂威，陳瑋

作者單位：皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院，a藥學(xué)部，b藥物臨床試驗(yàn)中心，安徽 宿州234000

黏多糖貯積癥Ⅰ型（mucopolysaccharidosis typeⅠ，MPS Ⅰ）是因編碼a-L-艾杜糖醛酸酶的基因突變引起的一種溶酶體貯積癥［1］。這種遺傳性疾病導(dǎo)致黏多糖（GAGs）肝素和硫酸皮膚素在所有器官和組織中廣泛積累，其所造成的臨床癥狀呈多樣性的特點(diǎn)［2］。特異性的酶替代治療及基因治療是該類疾病最有希望的治療手段。其中，酶替代療法于1991年首次用于葡糖腦苷脂病的治療，同時(shí)也正是從2001年開(kāi)始開(kāi)發(fā)用于MPS Ⅰ。對(duì)a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏的病人使用拉羅尼酶（aldurazyme）治療一年，發(fā)現(xiàn)能夠改善疾病的一些臨床表現(xiàn)［3］。拉羅尼酶主要用于治療黏多糖貯積癥的非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，研究使用過(guò)程發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)MPS Ⅰ病人是有效和安全的，與安慰劑組的研究結(jié)果相比，在大約26 周的治療后，黏多糖的尿排泄量減少，肺活量也有所改善［4］。2003 年，拉羅尼酶獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于罕見(jiàn)遺傳性疾病黏多糖貯積癥Ⅰ型的治療藥物，其他適應(yīng)證還包括患有Hurler 和Hurler-Scheie 形式的黏多糖貯積癥Ⅰ型的病人以及具有中度至重度癥狀的Scheie 形式的病人。2020 年6 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration，NMPA）批準(zhǔn)拉羅尼酶濃溶液在我國(guó)上市，其屬于臨床急需境外上市藥品，主要用于黏多糖貯積癥Ⅰ型病人的長(zhǎng)期酶替代治療。國(guó)內(nèi)關(guān)于使用拉羅尼酶治療MPS Ⅰ的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，1 例MPS Ⅰ型病兒使用拉羅尼酶治療，以輔助后期造血干細(xì)胞的移植，病兒使用拉羅尼酶進(jìn)行兩輪酶替代治療后，臨床癥狀有一定程度上的改善，這些和國(guó)內(nèi)外使用拉羅尼酶治療MRS Ⅰ的報(bào)道一致［5-8］。本研究旨在對(duì)FAERS 報(bào)告的不良事件（adverse event，AE）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期為臨床合理安全使用拉羅尼酶提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索和處理本研究數(shù)據(jù)為FAERS 系統(tǒng)中上報(bào)的關(guān)鍵詞為“ aldurazyme”與“ laronidase”的，截止日期為2022 年11 月10 日的所有藥品不良事件，通過(guò)對(duì)比《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）（23.0 版）中系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）對(duì)挖掘出的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行描述和分類，結(jié)合EXCEL和Prism 5.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析以及相關(guān)圖表的繪制。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘與風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)本研究共計(jì)檢索出與拉羅尼酶相關(guān)的不良事件2 795 例，參考已有文獻(xiàn)計(jì)算方法及風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)［9-11］，使用比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）及綜合標(biāo)準(zhǔn)法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）計(jì)算 ROR 值、ROR95%置信區(qū)間（CI）及比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）的值。比例失衡法四格表見(jiàn)表1，ROR、PRR計(jì)算公式以及檢測(cè)閾值見(jiàn)表格2。

表1 比例失衡法四格表及相關(guān)計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的拉羅尼酶相關(guān)AE事件上報(bào)情況及基本人口學(xué)資料本研究共計(jì)從FARES 數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出AE 關(guān)鍵詞為“ aldurazyme”與“ laronidase”的不良事件2 795例，該數(shù)據(jù)庫(kù)中AE報(bào)告數(shù)據(jù)是自2003 年拉羅尼酶上市始至2022 年11 月10 日止的20 年的數(shù)據(jù)，AE 事件上報(bào)情況及基本人口學(xué)資料情況見(jiàn)表格3。全部篩選AE 數(shù)據(jù)中男性占1 272 例（45.5%）與女性1 242 例（44.4%），男女比例基本持平；數(shù)據(jù)上報(bào)人員類型主要是醫(yī)護(hù)工作者（1 455 例，占52.1%）和消費(fèi)者（1 314 例，占47.0%）；AE 報(bào)告中病人年齡2 歲以下445 例（12.3%），2～17歲1 191 例（42.6%），＞17～64 歲638 例（22.8%）；死亡病例526 例（18.9%）；AE 事件上報(bào)的數(shù)量每年雖略有起伏，但總體呈逐年遞增趨勢(shì)，見(jiàn)表3。

2.2 納入的拉羅尼酶相關(guān)AE事件信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

2.2.1SOC 信號(hào)分析 研究中對(duì)挖掘出的AE 事件進(jìn)行SOC 分類發(fā)現(xiàn)，上報(bào)的拉羅尼酶所有AE 事件共涉及27個(gè)SOC，排名前10的SOC信號(hào)是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（1 137例）；感染和侵染類疾病（896 例）；呼吸、胸腔和縱隔疾病（708 例）；傷害、中毒和手術(shù)并發(fā)癥（647 例）；神經(jīng)系統(tǒng)疾病（538例）；胃腸疾病（417 例）；心臟器官疾病（405 例）；各類檢查（388 例）；各類手術(shù)及醫(yī)療操作（376 例）；血管疾病（302例）。

2.2.2PT 信號(hào)分析 采用報(bào)告比值比法及比例報(bào)告比值比法對(duì)所篩選出的AE 事件進(jìn)行篩選，共篩選出高度懷疑是藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）信號(hào)共61個(gè)，主要涉及15個(gè)SOC。排名前20 位的PT 信號(hào)見(jiàn)表格4。由表2 可知發(fā)熱（347例）、肺炎（200 例）、嘔吐（153 例）、呼吸困難（142例）、咳嗽（118 例）、不適（98 例）、蕁麻疹（92 例）、呼吸衰竭（76例）、癲癇（76例）與流行性感冒（71例）等是拉羅尼酶主要的不良事件。

表2 ROR法及MHRA法公式及閾值

表3 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AE報(bào)告上報(bào)情況及人口學(xué)資料

表4 報(bào)告數(shù)排名前20位的拉羅尼酶相關(guān)AE報(bào)告的PT信號(hào)

2.2.3各SOC 的PT 信號(hào)分布 本次研究共篩選出的61個(gè)高頻信號(hào)分別映射13個(gè)SOC。見(jiàn)表5，6。

表5 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘出的各SOC的PT信號(hào)分布情況

表6 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘出的各SOC的PT信號(hào)分布情況

按照MedDRA 將61 個(gè)潛在ADR 信號(hào)對(duì)應(yīng)其SOC 后，發(fā)現(xiàn)其主要集中于感染和侵染類疾病（10個(gè)）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（9 個(gè)）、呼吸、胸腔和縱隔疾病（9個(gè)）、心臟器官疾病（8個(gè)）等。

3 討論

拉羅尼酶是全球首個(gè)也是目前唯一批準(zhǔn)治療黏多糖貯積癥Ⅰ型的酶替代療法［12-14］。一項(xiàng)涉及10名MPS Ⅰ病人的Ⅰ/Ⅱ期臨時(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)研究病人臨床表現(xiàn)有所改善，其中5 例病人在輸液過(guò)程中出現(xiàn)短暫性蕁麻疹，少數(shù)病例中還伴有血管水腫及短暫性低氧血癥。盡管如此，在該項(xiàng)臨床研究中，長(zhǎng)達(dá)52 周的用藥周期病人的耐受性良好，肝脾腫大及尿中GAG 水平明顯降低，病人關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍改善，心功能改善，睡眠呼吸暫停和低呼吸的發(fā)生率降低。Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明拉羅尼酶確實(shí)可改善病人的臨床表現(xiàn)，病人在接受與Ⅱ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同的劑量和給藥頻次治療26周后，部分病人出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、鼻炎和皮疹等不良事件［4］，出現(xiàn)的這些不良事件也與說(shuō)明書及本研究挖掘出的不良事件信號(hào)呈現(xiàn)一致，這也說(shuō)明通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘以發(fā)現(xiàn)藥物潛在不良事件方法的可行性。

本次共挖掘出關(guān)于拉羅尼酶高度相關(guān)PT 信號(hào)61個(gè)，共映射15個(gè)SOC，其中發(fā)熱、肺炎、嘔吐、呼吸困難、咳嗽、不適、蕁麻疹、呼吸衰竭、癲癇、流行性感冒為排名前10 位的不良事件，其中除癲癇外，其余不良事件在拉羅尼酶說(shuō)明書中均有收錄。15 個(gè)SOC 主要為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，感染和侵染疾病，呼吸、胸腔和縱隔疾病，神經(jīng)血管疾病，血管疾病等。

通過(guò)表3 和表4 數(shù)據(jù)表明，發(fā)熱是本次挖掘出的拉羅尼酶最為突出的不良反應(yīng)，一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、開(kāi)放、多劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)中，病人接受拉羅尼酶治療過(guò)程中出現(xiàn)的最為常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件是發(fā)熱、嘔吐、皮疹和蕁麻疹等［15］。拉羅尼酶屬生物酶類制劑，可產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibody，ADA）反應(yīng)，從而降低療效或?qū)е逻^(guò)敏反應(yīng)，這也正是該藥物能夠引起發(fā)熱、皮疹及蕁麻疹的原因之一［16］。藥品說(shuō)明書明確提出在該藥輸注期間，在部分病人中觀察到危及生命的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。因此，當(dāng)給予本品時(shí)，應(yīng)隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持。

在感染和侵染類疾病中，肺炎、流行性感冒、鼻咽炎、敗血癥、感染、尿路感染、鼻竇炎、支氣管炎等為信號(hào)高頻信號(hào)。有研究發(fā)現(xiàn)，MSP Ⅰ病人通常會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉、嘔吐等胃腸道疾病，但具體原因尚不清楚，研究者認(rèn)為腸道微生物感染可能是MPS病人腹瀉發(fā)作的重要原因。在MPS Ⅰ病人的消化道中積累的GAG 可能為微生物的生長(zhǎng)提供了一個(gè)有利的培養(yǎng)基。在這種情況下，腸道菌群含量的任何變化都會(huì)使致病性菌株過(guò)度生長(zhǎng)的可能性明顯高于健康人［17］。積累的GAG也可能損害IgA的產(chǎn)生和/或作用，而IgA 是在腸道中占主導(dǎo)地位的一類抗體，這將使病人對(duì)微生物感染更加敏感［18］。其次，感染與侵染類疾病的發(fā)生通常可認(rèn)為是疾病的進(jìn)展或者因藥物治療無(wú)效或治療效果不顯著的信號(hào)之一，一旦發(fā)生此類疾病應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，并采取相應(yīng)的抗感染治療［19］。

伴有呼吸功能受損或急性呼吸系統(tǒng)疾病的病人，可能因輸注反應(yīng)而出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)損傷的、嚴(yán)重的急性加重并需要額外監(jiān)測(cè)。呼吸系統(tǒng)上氣道部分已被證明可受MPS Ⅰ的影響，阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率最高［20］。提示我們當(dāng)病人肺部存在基礎(chǔ)疾病或疾病已進(jìn)展至肺部時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注病人的呼吸道癥狀，及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行維持治療。神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，拉羅尼酶藥品說(shuō)明書中并未明確標(biāo)示病人可能出現(xiàn)癲癇、意識(shí)喪失、言語(yǔ)障礙、嗜睡等不良反應(yīng)，但遺憾的是我們對(duì)此類疾病具體發(fā)病機(jī)制并不清楚。在對(duì)一例患有Scheie綜合征的男孩進(jìn)行了6.5 年的隨訪中，盡管進(jìn)行了治療，疾病仍顯著進(jìn)展，核磁共振成像結(jié)果顯示頸椎管狹窄和明顯的脊髓壓迫癥，腕管綜合征的惡化也很明顯。表明拉羅尼酶治療似乎對(duì)Scheie綜合征療效并不明顯［21］。此外，精神類疾病方面，本次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)一部分病人出現(xiàn)易怒的癥狀，這和藥品說(shuō)明書中標(biāo)注的躁動(dòng)不良反應(yīng)類似，提示治療過(guò)程中醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)積極關(guān)注病人的精神狀態(tài)，通過(guò)綜合了解其生理、心理及社會(huì)因素，以保證病人精神狀態(tài)的平穩(wěn)，保障病人的用藥安全。

心臟器官疾病方面高頻信號(hào)事件包括心動(dòng)過(guò)速、心臟疾病、心臟停搏、心力衰竭、心律不齊、肺心病、心臟瓣膜狹窄及二尖瓣增厚。根據(jù)既往研究MPS Ⅰ病人發(fā)生心臟受累較為常見(jiàn)，其發(fā)生率高達(dá)60%～100%，受累的表現(xiàn)呈多樣性的特點(diǎn)，依據(jù)其發(fā)生率的不同依次為瓣膜結(jié)構(gòu)和功能異常、心肌病、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病和房室傳導(dǎo)阻滯等［22-25］。心臟受累的情況隨年齡的增加逐步加重，需定期監(jiān)測(cè)心功能指標(biāo)，定期密切隨訪。臨床使用拉羅尼酶過(guò)程中還應(yīng)注意病人隨時(shí)可能發(fā)生的水腫，其主要發(fā)生于面部，導(dǎo)管部、肺部以及血管等部位。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病人血壓、心率及體溫的變化。

本研究的局限性：首先是樣本量的有限性，這與MPS Ⅰ較低的患病率有關(guān)，研究并不能納入全部經(jīng)拉羅尼酶治療的MPS Ⅰ病人，因此篩選出的不良事件并不能涵蓋所有服藥后可能出現(xiàn)的不良事件；其次數(shù)據(jù)庫(kù)上報(bào)人員素質(zhì)參差不齊，造成數(shù)據(jù)模糊不規(guī)范，從而使結(jié)果存在偏倚；第三，本次數(shù)據(jù)分析方法為ROR法和PRR法，此類檢測(cè)方法僅反映出目標(biāo)藥物和目標(biāo)AE 之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，只提示ADR風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在可能，其因果關(guān)系需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證；最后，缺乏病人的臨床原始病歷，不能對(duì)臨床用藥的多樣性、療程、用藥劑量以及并發(fā)癥等因素進(jìn)行綜合考慮，因此在臨床用藥過(guò)程中，需要進(jìn)一步關(guān)注病人服藥后的癥狀表現(xiàn)，積極采取預(yù)防措施，保證病人用藥安全性。

綜上所述，拉羅尼酶已被證明可改變MPS Ⅰ病人的臨床表現(xiàn)，但其在臨床使用中的安全性仍需要密切關(guān)注。本研究基于FARES 數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘分析為臨床合理安全的使用拉羅尼酶提供依據(jù)。考慮本研究的局限性，拉羅尼酶應(yīng)用的安全性及有效性仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期研究，以確定其對(duì)生存和生活質(zhì)量的全面影響，MPS-Ⅰ是一種多系統(tǒng)疾病，需要一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合方法來(lái)優(yōu)化病人的前景。