感染外用中藥復方專利的申請情況及用藥規律分析

王丹丹，譚紅略，張虹

作者單位：河南省洛陽正骨醫院（河南省骨科醫院）科研與知識產權部，河南 洛陽471002

感染性疾病是嚴重威脅人類生命健康的病種之一，抗生素等抗感染藥物是臨床處方用藥中使用頻率最高的藥物，但隨之而來的細菌耐藥性和抗生素的副作用成為醫藥學界抗感染治療直面的最大難題［1-2］。對感染性疾病的防治中藥發揮了積極作用，其藥源廣泛、副作用小、細菌耐藥性少，且多數能不經口服或注射給藥，直接用于皮膚、黏膜或腔道即可治愈疾病，有的還可發揮全身作用［3］，顯著降低醫療藥品費用及臨床不良反應發生，為抗感染治療提供了良好的思路。

通過檢索篩選出2000 年以來授權的外用抗感染中藥復方專利，運用專利信息分析的研究方法，從專利申請年度、地域分布、申請人類型、劑型分布、治療疾病范疇、藥物療效及安全性評價等方面分析外用抗感染中藥復方專利申請情況，從而對專利申請狀態形成較為清晰、全面地描述和評價，指出其在創新能力上存在的問題。并采用“中醫傳承輔助平臺”（V2.5）軟件中“方劑分析”功能項下的頻數分析、關聯規則、聚類分析等數據挖掘方法，對授權的外用抗感染的中藥專利復方的用藥規律進行分析，以期為中醫藥臨床治療策略提供參考，同時為相關藥物研發提供數據支持。

1 資料與方法

該研究涉及兩部分內容，即外用抗感染的中藥復方專利申請情況分析和授權專利處方用藥規律分析。為保證分析策略的一致性和數據錄入的可讀取性，設置了專利的“納入標準”和“排除標準”，便于數據篩選和提取。

1.1 資料來源國家知識產權局中國專利公布公告檢索與分析系統（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“感染””and “外用”and “中藥”為檢索詞，專利申請時間為2000年以來，獲授權的發明專利。

1.2 中藥復方分析納入標準以抗感染為主要治療目的，外用的中藥專利復方。

1.3 中藥復方分析排除標準①用藥途徑為內服的專利復方；②沒有明確具體中藥組成的復方；③專利所含成分為非中藥的復方；④單味中藥處方及中藥提取物；⑤復方中含有2020 年版《中華人民共和國藥典》或《中藥學》未收錄的中藥；⑥未獲授權的專利。

1.4 數據規范及數據表建立提取授權專利中申請年份、地域、申請人類型、治療疾病病種、復方劑型等信息，建立專利分析Excel 表。提取授權專利權利要求項中的中藥復方藥味，同時根據《中藥學》《中藥大辭典》等統一規范專利復方中中藥的名稱，如“土元”規范為“土鱉蟲”，“蕺菜”或“折耳根”規范為“魚腥草”，“丹皮”規范為“牡丹皮”等，名稱規范后對復方中含有非中藥統編教材收載的地方藥或生僻藥的專利進行剔除，錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”，建立復方用藥分析數據庫。數據錄入采用雙人操作方式，錄入完成進行數據審核，相異率控制在5%以內，如相異率超標，則重新進行數據錄入檢查核驗，直至滿足要求。

1.5 統計學方法應用Excel 2010 統計授權專利各年份、各省份、各申請人類型、各治療病種、各劑型等的數量，運用“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”的“數據分析”功能項下的“方劑分析”，采用頻數分析、關聯規則、聚類分析等數據挖掘方法分析藥物頻次、歸經、藥對、新方發現等。

2 結果

經專利檢索，2000 年以后申請專利公布的外用抗感染中藥復方專利共計388 項，獲授權的有148項，占申請量的38.14%。其中授權專利不少含有化學藥物成分，或用于治療動物感染疾病，或是單味中藥提取物，按照排除標準將其剔除后共有102 首復方納入統計分析。

2.1 專利申請年份趨勢分析納入研究分析的外用抗感染中藥復方授權專利的申請時間范圍是從2000—2020年，其中2000—2006年的專利申請數量較少，至2007 年申請量陡升，達到13 項之多，而2011—2013 年之間申請量均處于高位，之后數量跌落，可能與近年專利審查愈加嚴格，申報受理門檻提高有關［4-5］。見圖1。

圖1 外用抗感染中藥復方專利申請趨勢圖

2.2 專利申請地域分析抗感染外用中藥復方專利申請地域差異化明顯，共涉及23 個省市，其中山東省以26 項的申請量排名第一，山西、陜西、廣東、吉林申請量均為6 項并列排名第二，河南、黑龍江、江蘇、四川4 省申請量均為5 項并列排名第三，以上9 個省份的申請量共計86 項，占全部申請量的84.3%，其中山東省以26項的申請量遠超其他省市，可能與山東人口基數大，感染性疾病發病數量高，對相關藥物需求高從而帶動藥物研發有關。具體地域分布見圖2。

圖2 外用抗感染中藥復方專利申請地域分布圖

2.3 專利申請人類型分布102項專利以個人名義申報的80項，醫藥公司申報14項，醫院申報6項，大學、科研院所申報2 項。可見在抗感染外用中藥復方藥物的研發中個人是專利申請的絕對主力，這可能與中藥復方的特殊性，如醫者個人經驗、家族秘方等有關，而作為藥物研發主體的醫藥企目前專利申報呈疲軟態勢，提示了抗感染外用中藥復方研發尚處于原始、不成熟階段，暗示了相關藥物成形上市的遙遠距離。

2.4 中藥專利復方療效及安全性分析102項專利復方中進行療效評價分析的有86項，評價手段包括臨床觀察、典型病例描述、動物實驗、體外抑菌試驗等，其中單純進行臨床觀察的有25項（8項設有臨床對照觀察），單純進行典型病例描述的有18項，臨床（對照）觀察+典型病例描述的有24 項，通過動物實驗進行療效評價的有17項，通過體外抑菌試驗進行療效評價的有3項。各項療效研究數據均表明中藥復方具有較好的療效。安全性實驗研究17項，主要包括家兔皮膚刺激性、黏膜刺激性、急性毒性、長期毒性、變態反應實驗等，通過不良反應結果觀察，未出現明顯毒性，安全性較高。

2.5 治療疾病病種分析外用抗感染中藥復方專利主要用于外傷（如燒傷、燙傷、擦傷、刺傷等）、皮膚病、糖尿病足、術后傷口等治療，其中外傷和皮膚病的使用分布均在30%以上，見表1。

表1 外用抗感染中藥復方專利治療疾病表

2.6 中藥復方劑型分析102 項專利復方涉及膏劑、散劑、洗劑、搽劑、油劑、酊劑、噴霧劑、軟膏劑、貼膜劑、丸劑、凝膠劑等11 種外用劑型，且以前4 種劑型為主，數量占全部申請量的66.67%。具體見表2。

表2 外用抗感染中藥復方專利劑型分布表

2.7 藥味分析102 首復方組方用藥少則2 味，多至21 味，共涉及藥味285 種，累計使用頻次919 次，使用頻次在10次以上的有20味中藥，見表3。

表3 抗感染外用中藥復方專利中使用頻數10次以上中藥

2.8 高頻中藥功效分析上表所列中藥在抗感染外用中藥復方專利中出現頻率均在10次以上，是高頻中藥，能夠反映外用抗感染中藥復方的用藥側重點，其功效主要集中在清熱、止血以及活血化瘀，具體功效分布情況見表4。

表4 抗感染外用中藥復方專利中高頻中藥功效分類表

2.9 高頻中藥歸經分析外用抗感染中藥復方專利中最常使用的中藥主要歸肝經、心經、脾經等，具體見表5。

表5 抗感染外用中藥復方專利中高頻中藥歸經分布表

2.10 組方用藥關聯規則分析中藥復方在配伍時會形成復雜的配伍關系，關聯規則分析用于發現各處方中頻繁出現的藥物，以及由這些高頻中藥間相互產生的關聯性，從而挖掘出組方的配伍規律，如藥對、核心藥群的發現等［6-7］。圖3 展示的是當支持度個數為12，置信度≥0.6 時形成的關聯藥物網絡圖，由此得到的藥對組合見表6。

表6 抗感染外用中藥專利復方的關聯規則分析

圖3 抗感染外用中藥專利復方中藥物間關聯規則分析圖

可以看出，高頻出現且關聯密切的藥物除乳香和沒藥外，還有白及、黃柏、黃連、地榆等4 位藥材，是臨床上抗感染治療最為常用的中藥組合。

2.11 組方用藥的網絡聚類分析聚類分析是指將對象由類似的對象組成的多個類進行集合分組的分析過程，可用于中藥組方藥物探索性的分類分析，發掘潛在的配伍規律，如篩選核心藥物組合以及新處方的發現［8］。

利用平臺的“新方分析”功能，將相關度設置為7，懲罰度設置為2，得到外用抗感染中藥專利復方新方提取的由3 味藥物組成的核心組合，共得到2列組合各7個，見表7。

表7 治療股骨頭壞死中藥復方新方提取的核心組合

根據熵層次聚類，將表7 中的核心組合進一步組合可得到7個候選新處方，見表8。

表8 基于熵層次聚類的新處方

聚類分析結果顯示，7 首新處方所涉藥味中輕粉、鉛丹、乳香、沒藥、樟腦、冰片等均為外用制劑最為常用的配方藥材，金銀花、野菊花、紫花地丁、紫草等清熱解毒、涼血。新處方的空間網絡圖見圖4。

圖4 抗感染外用中藥復方專利中展示新處方提取的空間網絡圖

3 討論

中西醫在感染性疾病認識方面迥異，西醫認為病原性微生物，如細菌、病毒、真菌、寄生蟲等是導致機體發生感染性疾病的根本原因，治療時采用抗生素、抗病毒藥等對因治療方法［9］；而中醫認為機體正氣虧損，邪毒內侵以致發病，《劉涓子鬼遺方》曰：“榮衛稽留于經脈之中，久則血澀不行。血澀不行則衛氣從之不通，壅遏不得行，火不止，熱勝，熱勝則肉腐為膿。然不能陷膚于骨髓不為焦枯，五臟不為傷”，因此治療時強調培補正氣、解毒祛邪的整體治療觀念［10］。經檢索，外用藥在抗感染中藥中占據重要地位，本文從外用抗感染中藥入手，通過專利文獻查詢與數據挖掘，對外用抗感染中藥專利復方進行分析和總結，得到以下結論。

3.1 專利申請質量有待提高從授權專利的申請情況看：（1）2000 年以來圍繞外用抗感染中藥復方專利申請的數量僅388 項，平均一年申請量不足20項，研究熱度明顯不夠，最終被授權專利148 項，占申請量的38.14%，低于發明專利的平均授權率［11］，反映了該領域研究水平普遍偏低，專利申請質和量均不理想，中藥的開發呈疲軟態勢。（2）隨著專利受理門檻的提升，以個人臨證經驗總結為代表的粗放的中醫藥研究總結模式已很難達到專利申請的條件，從授權專利的藥物評價研究即可看出，102 項專利中67項只進行了臨床觀察、病例描述等簡單的療效評價，而進一步通過動物實驗、抑菌試驗來驗證中藥復方療效的僅20項，進行安全性實驗研究的也僅有17項，想要取得專利保護的結果就必須提升相關研究的科技含量和技術水平，醫者個人有好的處方可以嘗試與醫藥公司、大學、科研院所等推介合作，共同推動該領域的藥物開發和應用。

3.2 外用抗感染藥物臨床適用面廣，劑型有待改進從授權專利藥物應用情況看：（1）抗感染外用中藥主要用于治療外傷、皮膚病、糖尿病足等疾患，同時覆蓋婦科、骨科、呼吸系統疾病等，應用范圍較廣泛，說明其臨床需求面是寬廣的，抗感染外用中藥的研究很有市場前景。（2）藥物劑型包含膏劑、散劑、洗劑、搽劑等11種劑型，劑型分布以傳統劑型為主，軟膏劑、貼膜劑、凝膠劑等現代劑型占比較小，究其原因與專利申請人以醫者個人為主有關，個人的研究能力、工藝水平和經濟實力都決定了劑型只能停留在膏劑、散劑、洗劑等層面，而現代劑型的開發提升要依靠醫藥企業、科研院所等。傳統劑型雖能充分體現中藥“簡便易廉”的使用特點，但也面臨生物利用度低、劑量不好把控、易污染衣物、易干燥變質等問題［12］，為更好地滿足臨床需求，劑型革新是中藥復方提質增效的必由之路，符合國家促進中醫藥傳承創新發展的理念。

3.3 重用清熱止血、活血化瘀中藥及其組合從授權專利的中藥復方用藥規律看：（1）多數復方用藥味數較為分散，最少2 味，最多21 味，可能與治療疾病不同、劑型差異有關。共出現285種中藥，使用頻次在10次以上的有黃柏、大黃、冰片、地榆、沒藥等，多為清熱、止血、活血化瘀類藥物，其中黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，大黃涼血解毒、逐瘀通經，冰片開竅醒神、清熱止痛，地榆涼血止血、解毒斂瘡，沒藥散瘀定痛、消腫生肌，性味多苦寒，均是治療創面感染類疾病的常用藥物。研究表明，上述藥材多含有生物堿、內酯、酚酸、蒽醌、揮發油等活性成分，具有抗炎、抑菌、抗氧化應激等作用［13-16］。（2）這些高頻中藥主要歸肝、心、脾經。抗感染藥一定意義上即是解毒之藥［17］，上述高頻藥材主歸肝經，進一步驗證了肝為解毒之官，而人體內熱毒一般是由脾胃運化失調所致，熱毒入血而心主血脈，因此治療藥物要兼顧心經、脾經的調理，綜合體現了清熱解毒以祛邪、補益心脾以扶正的整體治療理念。（3）進一步的關聯規則（支持度個數12，置信度≥0.6）分析顯示，乳香和沒藥、白及和地榆、白及和黃柏、黃連和黃柏、地榆和黃柏是抗感染外用中藥復方中最為常用的藥對組合，其中乳香沒藥活血散瘀、消腫生肌，《醫學衷中參西錄》中記載二者配伍“外用為粉以敷瘡瘍，能解毒，消腫、生肌、止疼，雖為開通之品，不至耗傷氣血，誠良藥也”；白及地榆二藥在《本草新編》中謂白及屬“陽中之陰”，地榆“陰中陽也”，兩者相伍陰陽相合，相須為用，能夠更好地起到消炎止血的功效；白及和黃柏合用清熱燥濕藥、收斂止血；黃柏、黃連皆為苦寒瀉火、燥濕解毒佳品，黃柏治上焦、黃連治下焦，二者合用上、下焦濕熱同治，治療濕熱毒癥時常相須為用；地榆、黃柏配伍清熱燥濕、涼血解毒，功效相得益彰。這些藥對組合集中體現出了抗感染外用中藥清熱解毒、斂瘡止血、消腫生肌的治療思想。（4）聚類分析（相關度7，懲罰度2）篩選出由3 味藥材組成的共14 個核心藥物組合，及由5～6 味藥材組成的7個候選新處方，處方中多為清熱藥、止血藥、拔毒生肌藥的組合，且基本為臨床常用大宗藥材，其安全性和有效性值得驗證，可為臨床遣方用藥提供指導。

通過對抗感染外用中藥復方專利的情況分析不難看出中藥在相關領域的研究差距，在國家大力扶持中醫藥事業發展的政策背景下，廣大中醫藥從業者要提高站位、突破創新，不斷提升中醫藥事業發展的科技含量，繼承好、發展好、利用好這一祖先留給我們的寶貴財富。其中深入挖掘、分析整理中醫藥文獻典籍是連接傳承和創新的橋梁，本研究僅從抗感染外用中藥出發，對其組方用藥規律進行了解析，希望為感染疾病治療和相關藥物研發提供參考和建議。需要說明的是，本研究為全面評估抗感染外用中藥復方專利的授權情況，暫未對對篩選出的專利質量情況進行評估控制，可能會對用藥分析結果產生影響，綜合來看，目前得到的用藥規律結論與文獻報道基本吻合［18-19］，深入的用藥規律挖掘有待對相關專利進一步地甄別、分析。