重離子相對(duì)生物效應(yīng)的雙尺度模擬方法比較研究

胡子儀,邱 睿,*,陳宜正,胡安康,武 禎,張 輝,李君利

(1.清華大學(xué) 工程物理系,北京 100084;2.清華大學(xué) 粒子與輻射成像教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100084;3.同方威視技術(shù)股份有限公司,北京 100084;4.斯坦福大學(xué) 放射腫瘤系,美國 斯坦福 94305)

放射治療是指利用光子、質(zhì)子或重離子等射線照射腫瘤細(xì)胞,通過射線的生物物理作用達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的,是治療癌癥的重要手段。全世界約有2/3癌癥患者在治療中使用放射療法。相比于傳統(tǒng)光子放療,重離子放療具有更多優(yōu)點(diǎn)[1]。物理方面,重離子的能量主要沉積在徑跡末端,呈布拉格峰形式,從而可在靶區(qū)沉積較多物理劑量的同時(shí)減少周邊正常組織的受照劑量;生物方面,由于重離子是高傳能線密度(linear energy transfer, LET)射線,因而在相同物理劑量下重離子相比光子具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷效應(yīng)。國內(nèi)外開展重離子放療的時(shí)間較短,需借鑒已有的大量光子放療的經(jīng)驗(yàn),因此引入相對(duì)生物效應(yīng)(relative biological effectiveness, RBE)的概念。定義RBE為產(chǎn)生相同輻射生物效應(yīng)時(shí),光子與重離子物理劑量的比值[2]為RBE=DX/DC。重離子RBE受到射線種類和能量、劑量水平、細(xì)胞種類以及生物終點(diǎn)等因素的影響[3-4]。重離子臨床放療中,不僅需計(jì)算人體內(nèi)的物理劑量分布,還需確定RBE的分布,最終根據(jù)RBE加權(quán)物理劑量設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。因此,準(zhǔn)確評(píng)估RBE對(duì)于重離子精準(zhǔn)放療具有重要意義。

國內(nèi)外已有較多針對(duì)重離子RBE的研究工作。早期的線性平方(LQ)模型基于雙重輻射作用理論,建立了光子照射下的離體細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)與輻射物理劑量的線性平方的關(guān)系[5-6]。通過經(jīng)驗(yàn)地?cái)M合LQ模型的一次項(xiàng)系數(shù)α和二次項(xiàng)系數(shù)β與射線品質(zhì)的關(guān)系,日本國立放射醫(yī)學(xué)研究所(NIRS)建立了針對(duì)重離子的LQ模型。但LQ模型基于大量實(shí)驗(yàn)值的經(jīng)驗(yàn)擬合,難以解釋輻射生物效應(yīng)的機(jī)理。NIRS進(jìn)一步通過分析輻射生物效應(yīng)機(jī)理,建立和求解微觀生物動(dòng)力學(xué)方程,研發(fā)了微劑量動(dòng)力學(xué)(MKM)模型[7-9],能較好體現(xiàn)細(xì)胞存活生物效應(yīng)與重離子微觀輻射場(chǎng)之間的關(guān)系。LQ模型和MKM模型均已應(yīng)用于國內(nèi)外重離子臨床放療的RBE計(jì)算中。

現(xiàn)有的重離子RBE研究分析通常只針對(duì)單一的宏觀或者微觀尺度。本研究基于雙尺度劑量學(xué)的方法,同時(shí)在宏觀和微觀兩個(gè)尺度蒙特卡羅模擬計(jì)算重離子輻射場(chǎng)中的物理量分布。進(jìn)而針對(duì)兩個(gè)尺度分別采用不同的模型,即宏觀尺度采用LQ模型,微觀尺度采用MKM模型,對(duì)比分析RBE分布,為重離子臨床放療提供參考。此外,已有研究中微劑量模擬通常放置不同厚度的水或組織等效材料在放射源和微劑量探測(cè)器之間來等效人體中的不同深度[10],本研究用二次源項(xiàng)的方法將宏觀和微觀模擬聯(lián)系起來,使微觀模擬的源項(xiàng)更符合實(shí)際照射情況。

1 材料與方法

1.1 宏觀重離子RBE的計(jì)算

宏觀尺度重離子RBE的計(jì)算采用的是LQ模型(式(1))[11],SF為細(xì)胞存活分?jǐn)?shù),D為光子或質(zhì)子的劑量,α和β為模型參數(shù)。根據(jù)RBE定義式,可給出細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)為SF時(shí)的12C離子RBE的表達(dá)式(式(2))。

SF(D)=e-αD-βD2

(1)

(2)

式(2)中αx和βx表示200 kVp X射線LQ模型參數(shù),根據(jù)離體HSG細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)結(jié)果的擬合得到[7],αx=0.19 Gy-1,βx=0.05 Gy-2;重離子LQ模型進(jìn)一步經(jīng)驗(yàn)地建立了αc和βc參數(shù)值與重離子LET值的變化關(guān)系。Furusawa等[12]使用不同LET值的單能重離子,針對(duì)人類唾液腺(HSG)細(xì)胞開展了體外照射實(shí)驗(yàn)。Kase等[13]基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合了HSG細(xì)胞的12C離子LQ模型參數(shù)和LET的關(guān)系曲線。

蒙特卡羅模擬中每個(gè)體素i的LQ模型參數(shù)α和β按下式計(jì)算:

(3)

(4)

式中:a(LETi,j)和β(LETi,j)為第j個(gè)粒子入射第i個(gè)體素的LQ模型參數(shù),根據(jù)Kase等擬合的α-LETd曲線和β-LETd曲線插值得到;εi,j為第j個(gè)粒子入射第i個(gè)體素沉積的能量。

1.2 微觀12C離子RBE計(jì)算方法

微觀尺度12C離子RBE的計(jì)算使用日本NIRS建立的MKM模型[7,14]。MKM模型基于雙重輻射作用理論,建立亞細(xì)胞核體積區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞致死事件數(shù)與其內(nèi)沉積線能的關(guān)系,并得到模型表達(dá)式(式(1),其中α有式(5))。

(5)

式中,y*為飽和校正的劑量平均線能,體現(xiàn)了重離子輻射品質(zhì)對(duì)細(xì)胞存活效應(yīng)的影響,可根據(jù)domain中的線能和線能譜,即y和f(y)來計(jì)算,計(jì)算式為:

(6)

式中,y0為飽和參數(shù),它只與domain半徑rd和細(xì)胞核半徑Rn以及細(xì)胞的β參數(shù)有關(guān):

(7)

MKM模型中假設(shè)α0、rd、Rn和β參數(shù)只與所研究的細(xì)胞種類有關(guān),和射線種類、LET值等因素?zé)o關(guān)。對(duì)于HSG細(xì)胞,β=0.05 Gy-2。戴天緣等[15]根據(jù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和微劑量蒙特卡羅模擬結(jié)果優(yōu)化了HSG細(xì)胞的模型參數(shù),其中α0=0.12 Gy-1,rd=0.39 μm,Rn=3.7 μm,y0=126 keV/μm。根據(jù)MKM模型表達(dá)式(式(1))和RBE定義(式(2))可計(jì)算微觀尺度的12C離子RBE。

1.3 重離子RBE蒙特卡羅模擬

本研究基于雙尺度蒙特卡羅模擬方法計(jì)算重離子RBE。使用蒙特卡羅模擬軟件Geant4,選取QGSP_BIC_EMY物理列表模擬重離子在水體中的物理相互作用過程。初始粒子數(shù)設(shè)為106以確保模擬精度,宏觀模擬的步長(zhǎng)設(shè)置為0.1 mm,微觀模擬的步長(zhǎng)設(shè)置為3 nm。宏觀模擬使用水體素模型,尺寸為200 mm×200 mm×200 mm,體素尺寸為1 mm×1 mm×1 mm;290 MeV/u的12C粒子穿過脊型過濾器后入射到水模型,如圖1a所示。統(tǒng)計(jì)每個(gè)體素中沉積的物理劑量、劑量加權(quán)平均的LET值(LETd)、αi和βi。從而可根據(jù)LQ模型計(jì)算宏觀12C粒子RBE在人體中隨深度的分布。同時(shí),宏觀模擬中記錄不同深度處粒子通過體素的信息,即體素中通過的粒子的種類、能量、位置和方向,作為微觀模擬的二次源項(xiàng)入射到組織等校正比計(jì)數(shù)器(TEPC)中進(jìn)行微劑量模擬,如圖1b所示,進(jìn)而得到不同深度處像空間粒子的線能譜,基于MKM模型計(jì)算微觀RBE。

圖1 宏觀(a)和微觀(b)蒙特卡羅模擬示意圖

2 結(jié)果

宏觀模擬統(tǒng)計(jì)的12C離子束物理劑量和LETd隨深度的分布如圖2所示。其中劑量和LETd的統(tǒng)計(jì)不確定度均小于1%。布拉格峰展寬的深度為99～157 mm,在布拉格峰入口12C的LET從40.7 keV/μm逐漸增加,在布拉格峰尾部,即156.5 mm處達(dá)到最大值232.9 keV/μm。在布拉格峰展寬入口,吸收劑量最高為坪區(qū)的1.45倍,在布拉格峰后158～200 mm范圍,由于核碎片的存在,吸收劑量有拖尾。

圖2 宏觀劑量和LETd在水體中隨深度的分布

微劑量模擬得到不同深度像空間粒子的微劑量譜,如圖3所示。圖3a為坪區(qū)(0～90 mm)模擬得到的微劑量譜,在坪區(qū)深度,隨著深度的增加,微劑量譜的峰位向高線能區(qū)移動(dòng),且譜寬度逐漸增加,峰值從1.2逐漸降至0.6,這是因?yàn)殡S著深度的增加,初級(jí)12C粒子的能量逐漸降低,單次能量沉積事件中損失的能量增加;圖3b(100～160 mm)為峰區(qū)模擬得到的微劑量譜,隨著深度的增加,峰位仍向高線能區(qū)移動(dòng),寬度增加,峰值下降。但在峰區(qū)尾部,即深度160 mm處,由于尾部出現(xiàn)了較多的低線能的核碎片,微劑量譜的峰位向低線能區(qū)移動(dòng),且譜的形狀出現(xiàn)不規(guī)則。

圖3 不同深度處的微劑量譜

圖4給出了存活分?jǐn)?shù)SF=0.1時(shí),宏觀和微觀兩個(gè)尺度12C離子RBE隨深度分布曲線。在兩個(gè)尺度均可看到相似的RBE變化趨勢(shì)。在坪區(qū)12C宏觀RBE為1.40～1.67,微觀RBE為1.22～1.45,宏觀RBE較微觀高約16%;在布拉格峰區(qū),宏觀RBE從1.86迅速上升,在布拉格峰末尾達(dá)到最大值3.18,微觀RBE從1.63增加到2.47,宏觀RBE較微觀高約25%。

圖4 SF=0.1時(shí)宏觀和微觀12C RBE隨深度的分布

3 RBE討論

在宏觀和微觀模型中都包含劑量D的一次系數(shù)α和二次系數(shù)β,圖5給出了LQ模型和MKM模型計(jì)算的12C離子宏觀和微觀α和β參數(shù)隨深度的分布。兩個(gè)尺度的α參數(shù)變化趨勢(shì)相同,宏觀α普遍大于微觀α,但β的變化趨勢(shì)有明顯的不同。由于MKM模型假設(shè)亞細(xì)胞區(qū)域內(nèi)的致死和亞致死事件數(shù)只和該區(qū)域中沉積的比能有關(guān),而忽略了射線種類和LET等因素的影響,因此MKM模型的β是常數(shù)(圖5),不隨射線LET變化而變化。但大量離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[16],劑量二次項(xiàng)系數(shù)β是隨射線LET值變化而變化的。根據(jù)宏觀RBE計(jì)算方法得到的β在12C離子布拉格峰對(duì)應(yīng)的高LET處有明顯下降,但MKM模型的計(jì)算結(jié)果并沒有體現(xiàn)這一變化趨勢(shì),因此MKM模型的常數(shù)β在RBE的計(jì)算中具有較大的局限性。特別是在高劑量水平下,由于β是模型的二次項(xiàng)系數(shù),對(duì)于RBE的影響會(huì)更大。

圖5 宏觀和微觀12C α和β參數(shù)隨深度的分布

在10%的存活分?jǐn)?shù)下,宏觀RBE普遍大于微觀(圖4),通過分析宏觀和微觀RBE的差別可解釋這種差異:宏觀RBE計(jì)算所采用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是單能12C離子照射離體細(xì)胞,并擬合得到α和β參數(shù)關(guān)于LET的函數(shù)關(guān)系[13],然而宏觀RBE的模擬計(jì)算中,計(jì)算體素平均α和β時(shí)沒有考慮實(shí)際照射的輻射場(chǎng)中包含很多除初級(jí)12C離子外其他次級(jí)粒子,這些次級(jí)粒子具有相同的LET時(shí)其LQ模型參數(shù)小于12C。計(jì)算中忽略了粒子類型的影響,因此會(huì)高估實(shí)際輻射場(chǎng)的RBE。

12C離子的RBE還受劑量水平的影響。圖6給出了不同存活分?jǐn)?shù)下兩個(gè)尺度重離子RBE的對(duì)比。12C離子RBE隨劑量水平的降低而增加,其離差列于表1。從表1可看到,宏觀和微觀模型差異對(duì)12C離子RBE的影響主要體現(xiàn)在峰區(qū),在不同的存活分?jǐn)?shù)下,峰區(qū)RBE的差別總大于坪區(qū),原因主要是峰區(qū)劑量大于坪區(qū)劑量,且微觀MKM模型中將β設(shè)置為常數(shù),在高劑量水平下會(huì)引起更明顯的差異。

表1 不同存活分?jǐn)?shù)宏觀和微觀12C離子RBE的離差

圖6 不同存活分?jǐn)?shù)的12C離子RBE

宏觀LQ模型以及微觀MKM模型的局限需改進(jìn)。對(duì)于宏觀LQ模型,實(shí)際治療中輻射場(chǎng)是由初級(jí)粒子以及多種次級(jí)粒子組成的,需通過實(shí)驗(yàn)獲得不同粒子的α-LET和β-LET曲線,再進(jìn)一步進(jìn)行RBE計(jì)算,然而LQ模型是現(xiàn)象模型,不能解釋輻射生物效應(yīng)的機(jī)理;對(duì)于微觀MKM模型,Chen等[17]已在相關(guān)研究中對(duì)其進(jìn)行改進(jìn),將MKM模型的輻射損傷和修復(fù)參數(shù)與射線品質(zhì)聯(lián)系起來,并考慮了DNA損傷產(chǎn)額、微觀比能分布以及宏觀物理劑量對(duì)生物RBE的影響,從而建立了改進(jìn)的MKM模型,但尚未應(yīng)用于臨床。

4 結(jié)論

本研究首次開展了雙尺度劑量學(xué)方法比較研究,對(duì)同一照射情況分別開展了宏觀和微觀RBE模擬,并對(duì)宏觀和微觀RBE結(jié)果進(jìn)行了分析,相同照射條件下計(jì)算出的宏觀和微觀RBE的差別也對(duì)RBE模型的改進(jìn)有參考價(jià)值。且本文建立的基于二次源項(xiàng)的微觀RBE模擬方法,可直接獲得實(shí)際照射情形下,如放療中患者體內(nèi)局部的復(fù)雜粒子信息以進(jìn)行更精確的微劑量模擬。本研究模擬了展寬12C離子平行束照射水體素模型,與臨床重離子放療照射情形有一定差別;且細(xì)胞的生物參數(shù)均針對(duì)人類唾液腺HSG細(xì)胞,缺少不同的組織器官的實(shí)際細(xì)胞參數(shù),需開展進(jìn)一步研究。本文提出的雙尺度模擬方法將為重離子RBE的研究提供一種新的思路。由于這兩種尺度的RBE計(jì)算方法均已應(yīng)用于臨床,本研究的結(jié)果將為不同方法所得12C離子放療中RBE加權(quán)劑量分布的分析對(duì)比提供參考。