基于BNP和IL-6的列線圖模型在預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險的價值

易知非,羅雪峰,何佳奇,吾路汗·馬汗,段赟,謝增如

髖部骨折為老年人最常見的骨折類型之一,目前隨著我國人口老齡化的加劇,越來越多的老年患者正遭受這一疾病的困擾,發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1-2]。對于老年髖部骨折患者, 早期手術(shù)治療已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可,但老年患者心臟儲備功能較差,髖部骨折后因出血所致的不同程度貧血會導(dǎo)致心臟供氧受限,導(dǎo)致心臟收縮加強以及耗氧量增加;此外,老年髖部骨折患者常合并多種慢性疾病,可明顯增加其術(shù)后心功能不全、心肌梗死、惡性心律失常、心源性猝死等主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生風(fēng)險[3-4]。相關(guān)文獻報道[5-6],相較于其他類型骨折患者,老年髖部骨折患者術(shù)后MACE的發(fā)生率升高1.5倍。因此,建立一種準(zhǔn)確、有效的術(shù)前評估方法對于降低老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生率具有十分重要的意義。相關(guān)文獻報道[7],腦鈉肽(BNP)作為感應(yīng)心室壓力或心室壁缺血的激素,可用于獨立預(yù)測非心臟手術(shù)術(shù)后MACE的發(fā)生。有研究結(jié)果顯示[8],白介素-6(IL-6)作為機體重要的炎性因子,在調(diào)控機體炎性免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮重要的作用,其表達(dá)水平反映了患者心功能狀況和與冠狀動脈斑塊破裂相關(guān)的急性炎性反應(yīng)。本研究擬探討基于BNP和IL-6的列線圖模型在個體化預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2016年1月—2022年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科診治老年髖部骨折患者234例作為建模集,同期納入新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院收治的老年髖部骨折患者253例作為驗證集。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲;②均由單側(cè)低暴力損傷所致,經(jīng)臨床和影像學(xué)確診為閉合性髖部骨折;③均接受內(nèi)固定手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料不完整;②合并其他部位骨折;③病理性骨折;④合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全;⑤合并惡性腫瘤。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 心功能指標(biāo)檢測:于術(shù)前清晨抽取患者空腹肘靜脈血 5 ml,離心留取上清液并置于低溫冰箱保存待測;采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清心肌肌鈣蛋白T(cTnT),放射免疫法測定血清BNP;術(shù)前EPIQ 5心臟多普勒超聲儀(南京恒騰電子科技有限公司)檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。

1.3.2 炎性因子等相關(guān)指標(biāo)檢測:上述血清以SUNMATIK-9050全自動生化儀(成都一科儀器設(shè)備有限公司)測定血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿素(BUN)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(LYC);酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α,試劑盒為上海一研生物科技有限公司),白介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8(武漢天正源生物科技有限公司試劑盒),中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)以及胱抑素C(CysC)(天津越騰生物技術(shù)有限公司試劑盒),并計算中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR);免疫比濁法測定血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP,杭州臻優(yōu)品生物科技有限公司試劑盒)。

1.3.3 MACE發(fā)生情況:所有患者隨訪至術(shù)后30 d,記錄患者術(shù)后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況。MACE定義:急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全急性加重、心力衰竭、惡性心律失常、心源性猝死。

2 結(jié) 果

2.1 建模集和驗證集患者一般資料比較 建模集共納入老年髖部骨折患者234例,男156例(66.7%),女78例(33.3%),年齡65～78 (70.2±6.5)歲,平均BMI(22.5±2.2)kg/m2,術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生MACE 37例(15.8%)。驗證集共納入老年髖部骨折患者253例,男159例(62.8%),女94例(37.2%),年齡65～79 (70.9±6.7)歲,平均BMI(22.8±2.3)kg/m2,術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生MACE 41例(16.2%)。建模集和驗證集患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 建模集MACE組和N-MACE組患者臨床資料比較 以建模集老年髖部骨折患者術(shù)后30 d內(nèi)是否發(fā)生MACE分為MACE組37例(15.8%)和N-MACE組197例(84.2%)。建模集MACE組患者≥70歲所占比例、冠心病所占比例高于N-MACE組,2組性別、BMI、高血壓、糖尿病、腦梗死、骨折類型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 建模集N-MACE組與MACE組患者臨床資料比較

2.3 建模集MACE組和N-MACE組患者心功能及血清學(xué)指標(biāo)比較 建模集MACE組患者LVEF、Hb降低,而 BNP、TNF-α、IL-6水平高于N-MACE組 (P<0.05),其他項目2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 N-MACE組與MACE患者心功能及血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 建模集N-MACE組與MACE組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 MACE組患者的ASA分級3～4級比例高于N-MACE組(P<0.01),其他項目2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 N-MACE組與MACE患者患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 影響老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析 以建模集老年髖部骨折患者術(shù)后30 d內(nèi)是否發(fā)生MACE(是=1,否=0)作為因變量,上述結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo):年齡(<70歲=0,≥70歲=1)、冠心病(是=1,否=0)、BNP(實際值)、TNF-α(實際值)、IL-6(實際值)、ASA分級(1～2級=0,3～4級=1)、左心室射血分?jǐn)?shù)(實際值)以及血紅蛋白(實際值)作為自變量,多因素Logistic回歸分析調(diào)整和校正混雜因素后,ASA分級高、年齡大、BNP高以及IL-6高為老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的獨立預(yù)測因素(P<0.05),其中BNP每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的風(fēng)險增加1.467倍[OR(95%CI)=2.467( 1.214～3.598),P<0.001],IL-6每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的風(fēng)險增加1.389倍[OR(95%CI)=2.389(1.208～3.672),P=0.010],見表4。

表4 影響老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析

2.6 列線圖模型的構(gòu)建 基于表4中4個獨立預(yù)測因素:ASA分級、年齡、BNP及IL-6,構(gòu)建列線圖模型:P=1/(1+e-x)。P 代表老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測值,數(shù)值越接近1,術(shù)后發(fā)生MACE的概率越大,e為自然常數(shù),X可通過下列公式計算得出:X=0.824×ASA分級(3～4級=1,1～2級=0)+0.665×年齡(<70歲=0,≥70歲=1)+0.715×BNP(ng/L)+0.689×IL-6(ng/L)-2.498,見圖1。

圖1 老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型

2.7 列線圖模型的內(nèi)外部驗證 校準(zhǔn)曲線顯示,建模集和驗證集老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測值與實際觀測值符合度良好(P>0.05),ROC曲線分析結(jié)果顯示,建模集和驗證集ASA分級、年齡、BNP及IL-6 預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE均具有良好的預(yù)測效能,并且4者聯(lián)合預(yù)測的價值最高,建模集聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積(AUC)為0.923(95%CI0.882～0.967),驗證集聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.903(95%CI0.876～0.958),見圖2～5。

圖2 建模集列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 驗證集列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 建模集預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的ROC曲線Fig.4 ROC curve for predicting postoperative MACE in elderly hip fracture patients with a modeling set

圖5 驗證集預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的ROC曲線Fig.5 ROC curve of the validation set predicting postoperative MACE in elderly patients with hip fracture

3 討 論

BNP是一種感應(yīng)心室壓力或心室壁缺血的激素,由心肌細(xì)胞合成,具有促尿鈉排泄和擴張血管的作用[9]。相關(guān)研究顯示[10-11],BNP表達(dá)水平與各種心臟疾病如左心功能不全、二尖瓣狹窄、心肌梗死密切相關(guān)。BNP表達(dá)水平與患者左心功能呈負(fù)相關(guān),BNP 表達(dá)水平越高代表患者左心功能越差。Pili-Floury等[12]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),BNP表達(dá)水平越高的冠心病患者,其冠狀動脈病變程度越嚴(yán)重,并且發(fā)生急性冠狀動脈綜合征風(fēng)險越高。而近年來有相關(guān)研究結(jié)果顯示[13],術(shù)前BNP表達(dá)水平可用于預(yù)測非心臟手術(shù)患者術(shù)后心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,術(shù)前BNP表達(dá)水平越高預(yù)示非心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險越高,由此得出結(jié)論:BNP 表達(dá)水平可為術(shù)前評估患者左心室舒縮功能提供指導(dǎo)。而本研究多因素分析結(jié)果顯示,BNP為老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的獨立預(yù)測因素,術(shù)前BNP表達(dá)水平越高,老年髖部骨折患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生MACE的風(fēng)險越高,本研究再次證實了既往研究結(jié)果。

本研究多因素分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn),IL-6為老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的獨立預(yù)測因素,IL-6每增加1 ng/L,老年髖部骨折患者術(shù)后發(fā)生MACE的風(fēng)險增加1.389倍。髖部骨折后,機體產(chǎn)生創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng),大量炎性細(xì)胞和炎性通路被激活, 促進大量炎性因子表達(dá)和釋放,這些炎性因子使機體在適應(yīng)外界環(huán)境能力增加的同時,也帶來了多方面的不良反應(yīng),使機體處于炎性反應(yīng)狀態(tài)。IL-6作為機體炎性反應(yīng)過程中的一種重要介質(zhì)和促炎因子,在巨噬細(xì)胞成熟與分化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)過氧化以及炎性反應(yīng)的表達(dá)與調(diào)控過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。除此之外,IL-6還參與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展,能夠增強血小板的黏附、聚集作用,促進血栓形成, 加重心肌細(xì)胞損傷。因此, IL-6表達(dá)水平不僅可以反映冠狀動脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度和不穩(wěn)定性,還可以反映患者心功能的狀況[16]。相關(guān)研究結(jié)果顯示[17],不穩(wěn)定心絞痛患者血清 IL-6 表達(dá)水平與其左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),血清 IL-6 表達(dá)水平越高,不穩(wěn)定心絞痛患者發(fā)生 MACE 的風(fēng)險越高,提示血清 IL-6 表達(dá)水平不僅能夠反映與冠狀動脈斑塊破裂相關(guān)的急性炎性反應(yīng),而且可以在一定程度上反映慢性炎性反應(yīng)中斑塊的易損性。宋培[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),IL-6在MACE發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,可作為維持血液透析患者發(fā)生MACE的獨立預(yù)測因素。而本研究結(jié)果提示,術(shù)前IL-6表達(dá)水平對于老年髖部骨折患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生MACE具有較高的預(yù)測價值,其可能原因考慮為:術(shù)前IL-6表達(dá)水平越高代表老年髖部骨折患者左心室射血分?jǐn)?shù)越低,心功能越差,冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性越差; 此外,IL-6升高可加重機體炎性級聯(lián)反應(yīng),直接損害心肌細(xì)胞, 還可加強血小板黏附、聚集作用, 加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 促進血栓形成,因此以上因素均可促進患者術(shù)后MACE的發(fā)生[19]。

近年來結(jié)合患者各個臨床病理特征建立的列線圖模型已被用于個體化預(yù)測各種結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險,其有效性和準(zhǔn)確性也已得到證實。Chen等[20]建立的列線圖模型用于預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后死亡風(fēng)險,其準(zhǔn)確性和區(qū)分度明顯優(yōu)于各單一預(yù)測指標(biāo)。但目前針對老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型還未見報道。本研究基于ASA分級、年齡、BNP及IL-6,構(gòu)建預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型,其內(nèi)外部驗證結(jié)果證實,本研究構(gòu)建的列線圖模型用于預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險具有較高的準(zhǔn)確度和預(yù)測效能。

綜上所述,基于BNP和IL-6的列線圖模型能用于準(zhǔn)確預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

易知非:資料搜集整理,統(tǒng)計學(xué)分析,論文撰寫,論文修改;羅雪峰:設(shè)計研究方案,實施研究過程,分析試驗數(shù)據(jù);何佳奇、吾路汗·馬汗、段赟:實施研究過程,收集整理試驗數(shù)據(jù);謝增如:提出研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核