芬蘭型先天性腎病綜合征1例并文獻復習

張星,林新宇,王姣,付曉偉,張立明

患兒,女,1 d,因“生后氣促15 min”于2022年9月8日入院。患兒系第1胎第1產,孕33+6周因“胎兒宮內窘迫”剖宮產娩出,出生體質量1.78 kg,羊水Ⅰ°污染,胎盤、臍帶未見異常,1 min Apgar評分9分,母親有橋本甲狀腺炎病史,父親體健,家族無腎臟病患者。入院查體:T 36.5℃,P 160次/min,R 60次/min,SpO290%。早產兒貌,反應差,呼吸促,面部浮腫;雙肺呼吸音粗,聞及濕啰音,心音有力,律齊,未聞及雜音;腹平軟,肝脾未觸及腫大,腹水征陽性,腸鳴音存在;雙下肢凹陷性水腫,肌張力差,原始反射未引出。實驗室檢查:尿常規示蛋白質(+++),紅細胞(++),24 h尿蛋白 4.5 g;血液生化示血清總蛋白21.9 g/L,白蛋白13.7 g/L,球蛋白8.2 g/L,膽固醇正常;凝血常規示凝血酶原時間13.1 s,凝血酶時間18.0 s,活化部分凝血活酶時間35.8 s,D-二聚體1.75 μg/ml。甲狀腺功能三項、血培養無明顯異常;EB病毒衣殼抗原、Torch均陰性。肝膽胰脾腎以及心臟彩色超聲未見明顯異常。腹部B超:腹腔探及液性暗區約2.3 cm。胸腹X線片示雙肺紋理模糊、腸脹氣。初步診斷:先天性腎病綜合征,后采集患兒及其父母靜脈血,基因檢測顯示患兒存在NPHS1的3個雜合突變位點,分別為c.397+1G>T、c.2633del、c.2629A>T,其中c.2633del、c.2629A>T為國內首次報道。患兒父親c.397+1G>T發生雜合突變,導致氨基酸發生剪接突變(splicing),母親在該位點無變異(圖1A)。母親c.2633del雜合突變,導致氨基酸發生移碼突變(p.Asn878ThrfsTer27)、2629號核苷酸由腺嘌呤A變為T(c.2629A>T)的雜合突變,導致第877號氨基酸由賴氨酸變為終止子(p.Lys877Ter),患兒父親在該位點無變異(圖1B、C)。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)指南評估該3個突變位點均為可疑性致病性變異,導致基因功能喪失,結合患兒臨床表型及基因檢測結果,患兒為NPHS1基因雜合突變所致的芬蘭型先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type,CNF)。入院后予反復輸注白蛋白、丙種球蛋白及維持內環境穩態等支持治療,定期復查尿常規、生化等相關檢查,血液白蛋白持續下降且患兒全身水腫進行性加重,入院后10 d,家長放棄治療出院,隨訪2個月患兒死亡。

注:A.患兒及其父親在c.397+1G>T發生雜合突變,患兒母親不攜帶該突變;B.患兒及其母親在c.2633del發生雜合突變,其父親不攜帶該突變;C.患兒及其母親在c.2629A>T發生雜合突變,其父親不攜帶該突變。

討 論先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)為新生兒罕見疾病之一,多發于西歐國家,主要是新生兒在出生3個月內出現的腎病綜合征,臨床癥狀包括大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥以及嚴重水腫[1]。根據病因,CNS分為原發性(遺傳性)和繼發性(非遺傳性)。繼發性CNS多見于宮內感染,如巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒、風疹、弓形蟲感染、汞中毒、嬰兒系統性紅斑狼瘡、溶血尿毒癥綜合征以及其他先天異常(如Denys-Drash綜合征、指甲—髕骨綜合征等)[2]。而有研究表明,60%～80%的患者有遺傳基礎,主要因編碼足突細胞腎濾過屏障的基因突變所致,NPHS1是引起CNS最常見的致病基因,由于在芬蘭發病率極高,約1/8 000,因此,又稱為芬蘭型先天性腎病綜合征(CNF)[3]。

CNF是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,1998年首次報道CNF與NPHS1基因突變有關[4]。Kestil等[5]發現NPHS1基因位于19號染色體長臂13.1位點上,編碼由1 241個氨基酸組成的腎病蛋白nephrin,該蛋白是腎小球足細胞裂孔隔膜的核心組成部分,特異性表達于腎小球足細胞裂孔隔膜上,與足細胞足突間相互連接,形成拉鏈樣的結構選擇性屏障,只允許水分子及小的血漿分子通過,而防止免疫球蛋白等大分子濾過，對于腎小球濾過和足細胞穩定性方面有至關重要的作用。當NPHS1發生突變時,足細胞過濾屏障功能受損,導致尿液中出現大量蛋白質。目前發現的NPHS1基因突變類型已超過260種,且世界各地NPHS1突變譜仍在擴大,我國報道的NPHS1突變類型也越來越多[3],NPSH1的突變類型主要包括錯義突變、剪切突變、無義突變、框移突變等,但并非所有的NPHS1基因變異都有很嚴重的臨床表現[6]。目前認為錯義突變為較輕的突變類型,而框移突變、剪切突變及零效突變被認為是較重的突變類型。根據ACMG指南評估該患兒的3個位點突變均屬于嚴重的突變類型,在筆者后續的隨訪過程中,該患兒于生后2個月死亡。

CNF對于免疫抑制劑及激素治療具有耐藥性,腎移植是唯一有效的治療方式。但移植前患兒的管理往往具有挑戰性,要面臨低白蛋白血癥相關的液體過載、血液動力學不穩定、感染和血栓形成等并發癥,還需要提供優質營養以達到足夠的喂養體質量,經過單側或雙側腎臟切除后,才能進行腎移植[7]。遺憾的是,本患兒由于嚴重的水腫、代謝紊亂而死亡,并未進行腎臟移植。

因此,目前對于該疾病仍然是預防重于治療。隨著分子遺傳學技術的不斷發展,基因檢測已經成為遺傳性腎病檢查的重要手段,基因檢測可以為基因突變危險的家庭提供遺傳咨詢,并為計劃下一胎提供產前診斷。