基于數據挖掘探究中藥治療冠心病PCI術后MACE用藥規律*

陳 瑤 蘇學旭 王 丹

冠心病是指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病[1]。急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)是引起冠心病死亡的主要原因[1]。研究顯示,2018年中國城市及農村居民冠心病病死率自2012年以來呈上升趨勢[2]。隨著心臟介入手術的發展,經皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention,PCI)現已被國內外多項臨床指南列為ACS首選的治療方案之一,中國平均每百萬人口有426.82例患者行PCI治療[3]。但PCI術后心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)發生率較高,如再發心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等,對患者產生不良疾病預后,嚴重影響其生活質量。研究表明,在心血管介入治療術后的6年中,相關MACE的發生率已高達40.4%[4]。由于目前藥物尚存在不良反應或遠期療效不佳,中醫藥在防治PCI術后MACE以提高患者的整體健康水平有著重要意義。本研究運用數據挖掘技術,分析中醫藥防治冠心病PCI術后MACE的方藥信息,并對處方用藥規律進行歸納分析,以期為冠心病PCI術后MACE的研究和治療提供思路。

1 一般資料

1.1 資料來源以中國知網(CNKI)、萬方數據庫、PubMed、維普期刊數據庫(VIP)為數據來源,檢索建庫至2023年4月25日與中醫藥治療冠心病PCI術后相關的臨床研究、醫案及經驗報道,共獲得324篇文獻,均為中文文獻,經過閱讀題目和具體內容后剔除與MACE無關、處方用藥重復的文獻,最終納入文獻共156篇文獻,得到處方159首。

1.2 文獻納入標準針對冠心病PCI術后MACE的臨床研究、臨床經驗報道;所有納入研究中的受試者均符合《胸痹心痛中醫診療指南》[5],且冠脈造影確診為冠心病,均已行PCI術,術后再發心肌梗死、心絞痛或冠脈造影確診再狹窄等主要心血管不良事件;文獻使用的處方用藥、中藥制劑成分均有詳細說明;驗案報道需有完整的藥物組成,且僅納入首診處方。

1.3 文獻排除標準文章內容與PCI術后MACE無關的文獻;動物、細胞實驗相關文獻;重復文章選用1次。

1.4 中藥名稱規范依照《中華人民共和國藥典·一部》[6]對藥名進行統一規范,如將“山茱萸”“山芋肉”統一為“山萸肉”,將“麥門冬”和”寸冬”統一為“麥冬”等,同一中藥經過不同炮制后療效不同中藥名不予統一,如生地黃和熟地黃。

1.5 數據處理使用Microsoft Excel構建中藥數據庫,并對單味藥物的使用頻次、頻率進行統計分析。運用IBM SPSS modeler 18.2 軟件的Apriori及 Carma算法挖掘藥物關聯規則。運用SPSS 26.0軟件進行藥物相關性、聚類規則分析,使用Cytoscape繪制高頻藥物核心網絡圖。

2 結果

2.1 藥物頻次使用Excel軟件將159首處方藥物進行單味藥頻次頻率分析,共涉及藥物176味,出現頻次共計1468次。用藥頻次≥16次的藥物共計27味,合計使用頻次977次,占總應用頻次的66.55%。見表1。

表1 頻次≥16次的中藥分布

2.2 藥物關聯規則運用IBM SPSS modeler 18.2軟件中的Apriori關聯分析模型,設置最小支持度為10%,最小置信度為85%,最低前項為1、2、3,分別得到中藥二聯、三聯組合規律。見表2、表3。

表2 中藥二聯組合規律

表3 中藥三聯組合規律

2.3 中藥性味歸經運用Excel軟件統計結果顯示,四氣分析以溫性藥使用最多(50次),五味分析以甘(86次)、苦(71次)、辛(67次)味藥物使用為主,藥物歸經以入肝經(96次)最多,其次為脾、肺、心、腎。中藥四氣五味歸經雷達圖見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達圖

圖2 五味雷達圖

圖3 歸經雷達圖

2.4 藥物復雜網絡應用IBM SPSS modeler 18.2構建復雜網絡展示,使用Cytoscape對復雜網絡分析進行可視化升級,中藥所在節點越大、顏色越深,代表該中藥使用頻數越高;2個中藥節點線條越粗、顏色越深,表示二者貢獻強度越高。見圖4。

圖4 中藥復雜網絡分析

2.5 高頻藥物聚類運用SPSS 26.0對高頻藥物(頻次≥15次)進行聚類分析,得到4類治療冠心病PCI術后MACE的核心處方。第1類:紅花、赤芍、川芎、桃仁、水蛭、地龍、薤白、瓜蔞、丹參、葛根;第2類:炙甘草、生地黃、黃芪、當歸、麥冬、白芍、柴胡、郁金、延胡索、枳殼;第3類:白術、桂枝、法半夏、陳皮、茯苓、黨參;第4類:人參、檀香、三七。見圖5。

3 討論

冠心病PCI術后MACE主要表現為真心痛、心悸、怔忡等[7],關于PCI術后MACE病因病機,歷代醫家多以“胸痹心痛”分析[8]。冠心病歸屬于中醫學“胸痹心痛”范疇,《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰:“夫脈當取太過不及,陽微陰弦即胸痹而痛,所以然者,責其極虛也,今陽虛知在上焦,所以胸痹心痛者,以其陰弦故也”。將胸痹的病機概括為陽微陰弦。認為胸中陽氣不振為本,陰邪得以乘襲陽位,故發為胸痹心痛。氣虛血瘀是其主要病因,總屬本虛標實證。此外,PCI術后MACE病因還與術前術后患者的搬動、術中的暴露及刺激、肝素及造影劑等風寒濕邪直中脈管、術后制動致氣機不暢、正氣虛弱致心脈痹阻密切相關[9]。國醫大師沈寶藩教授提出:PCI術后患者氣血俱虛,心脈失養,而PCI術球囊支架打開瞬間所產生的機械壓力,不僅會擠壓狹窄管腔內的斑塊,還對血管的正常組織結構造成損傷,并對血管內皮功能產生損害[10]。《醫林改錯》曰:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無力,血液在血管中運行勢必遲緩,乃至滯阻”,PCI術類似中醫“破血”作用,破血會產生耗氣傷血之弊,因而本虛癥狀可能較術前加重。此外,對患者機體而言,PCI治療屬于外源性創傷,會導致患者局部經脈、脈體受損,并且易引發脈管痙攣,新的瘀血可隨之形成,PCI術后易再發冠狀動脈狹窄[11]。國醫大師鄧鐵濤教授認為,中醫的“祛邪”治法與PCI術相類似,二者均有“活血破瘀”之功效,局部病變雖然能夠得到快速的改善,但是容易損傷脈絡、耗傷正氣[12]。因此冠心病PCI術后的病機特點以本虛為主,兼有實邪。本虛為氣虛、陰陽虧虛,標實為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁。《黃帝內經》有言:“正氣存內,邪不可干”,亦云:“治病必求于本”,因此在活血化瘀的同時,切不可忽略固本扶正。中西醫結合治療可兼顧冠狀動脈大血管與微循環,中醫藥在針對冠心病介入術后疑難雜癥有著獨特優勢,對患者的預后更佳[13]。目前,針對冠心病PCI術后MACE的中醫藥治療療效確切、選方較為豐富,但尚缺乏對其用藥規律的統計分析。

本研究共納入處方159首,涉及中藥共176味。通過統計單味藥物應用頻率,得到使用頻率最高的前5味中藥:丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當歸。現代藥理學研究表明:丹參具有降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、改善心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、擴張冠狀動脈、改善心室重構等作用[14],其有效成分如丹參酮ⅡA、丹酚酸等廣泛應用于臨床[15,16];黃芪是臨床常用補益藥物,現代藥理學研究證實,黃芪主要成分苷類及氨基酸,可以通過改善心肌能量代謝、抗氧化損傷、降低血小板活化程度等途徑起到心肌保護、冠心病治療作用[17];川芎為行氣活血藥,性辛味溫而香燥,走而不守,上能達頭目,中可開郁結,下能入血海,為血中之氣藥,并具有抗凝血、促進血管生成、抗氧化、抗炎、擴張血管、調節血壓等藥理作用[18];炙甘草在《神農本草經》中被列為藥之上乘;素有“國老”之稱,其具有豐富的化學成分和強大的抗炎、抗病毒、抗心律失常等藥理作用[19,20];當歸素有“補血要藥”之稱,其主要化學成分有機酸、揮發油、黃酮類、多糖類,具有抑制心肌細胞凋亡、抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化等作用[21]。

藥物關聯規則分析基于Apriori算法探討176味中藥配伍規律,結果顯示最常用的藥物組合為川芎+紅花、川芎+赤芍+紅花,其中藥物多為活血化瘀藥,治療符合PCI術致脈絡受損、瘀血再生而引發冠狀動脈再狹窄這一觀點。《神農本草經》謂:“療寒以熱藥,療熱以寒藥”,甘能補、能和、能緩,苦可燥濕,通過性味歸經分析,發現涉及藥物多以性溫、味甘苦為主,與PCI術后患者正氣虛弱且因手術感受風寒濕邪這一病因相符。歸經以入肝經最多,其次為脾、肺、心、腎。《古今醫統大全》正式提出:“肝出謀慮,游魂散守,惡動而驚,重治于肝經……母能令子虛,因而心血不足。又或嗜欲繁冗,思想無窮,則心神耗散,而心君不寧。此其所以有從肝膽出治也”。肝為心之母,母病及子,故心之病應治其母,肝藏血以調節血量,主疏泄而調暢氣機,心主血脈,推動血液在脈管中運轉不休,二者共同維系著血液的正常運行,可見治療PCI術后MACE以心肝論治為主,并兼顧他臟。通過復雜網絡分析結果顯示,最終得到的核心中藥組合為:丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當歸,結合表1、表3可以發現,包含關聯規則分析及復雜網絡分析結果,最終得到的核心中藥組合藥物基本一致。高頻藥物聚類分析結果得出4類治療冠心病PCI術后MACE核心處方,其藥物選擇多為逐瘀湯、瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯等經典方劑加減組成,由此看出治療以活血化瘀、補益氣血為主,在治療上扶正祛邪兼顧,與冠心病PCI術后MACE病因病機相契合。

本研究基于數據挖掘分析中醫藥治療冠心病PCI術后MACE的用藥規律,結果顯示,冠心病PCI術后MACE的治療多以活血化瘀、益氣固本為主,常用藥物多為丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當歸等,通過聚類分析得出4個核心處方,并在此基礎上進行藥物加減。本研究數據來源于常見中文數據庫,通過篩選將臨床治療冠心病PCI術后MACE的中藥處方基本納入,分析結果具有一定的可信度,可為臨床中醫藥治療冠心病PCI術后MACE提供有效的治療思路及臨床用藥經驗。