基于數(shù)據(jù)挖掘分析闕華發(fā)教授治療甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后組方用藥規(guī)律*

馬凱雯 闕華發(fā)

甲狀腺癌(Thyroid cancer,TC)是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,也是頭頸部最為常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)病理類(lèi)型可分為未分化型甲狀腺癌(Undifferentiated thyroid carcinoma,UTC)和分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer,DTC),DTC包括甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲狀腺濾泡癌(Follicular thyroid carcinoma,FTC)和嗜酸細(xì)胞癌(Hürthle cell carcinoma,HCC)。近年來(lái),全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)迅速,2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)全球185個(gè)國(guó)家的癌癥發(fā)病率,其中TC排第11位[1]。中國(guó)的TC新發(fā)病率也表現(xiàn)出相同的上升趨勢(shì)[2]。TC的治療以外科治療為主,根據(jù)病理類(lèi)型的不同,術(shù)后輔以內(nèi)分泌治療等。TC屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕、癭病”范疇。中醫(yī)在治療TC方面,配合手術(shù)、內(nèi)分泌治療,在提高體力、改善疲勞、增加食欲、減輕術(shù)后不良反應(yīng)、抑制腫瘤復(fù)發(fā)等方面起到輔助治療及終末期支持治療作用,對(duì)于提高患者生活質(zhì)量及后續(xù)治療意義重大[3]。

闕華發(fā)教授,海派中醫(yī)顧氏外科第五代傳人,上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人及上海市中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才,2020年榮獲“上海醫(yī)療工匠”稱(chēng)號(hào),師承于顧氏外科名家陸德銘、唐漢鈞教授,從事中醫(yī)外科30余年,在繼承發(fā)展顧氏外科學(xué)術(shù)思想及經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)于甲狀腺癌的診療有獨(dú)到見(jiàn)解?，F(xiàn)運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)闕教授治療PTC術(shù)后組方用藥規(guī)律,為臨床工作者提供診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年5月—2022年3月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)外科采用中醫(yī)藥診治的PTC術(shù)后患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)外科學(xué)》[4];西醫(yī)診斷參照《甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]:術(shù)后病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌或者甲狀腺乳頭狀微癌。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～85周歲(包括18歲及85歲),男女不限,種族不限;③處方用藥信息記錄準(zhǔn)確完整;④知情并同意參加本次研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①孕婦或哺乳期婦女;②合并有嚴(yán)重的心腦血管或肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病;③處于急性感染期;④患有精神疾病,無(wú)法配合研究。

1.5 研究方法

1.5.1 處方錄入記錄全部處方用藥情況,將處方用藥錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5),建立闕教授治療PTC術(shù)后患者的數(shù)據(jù)庫(kù)。參照《中華人民共和國(guó)藥典》[6]對(duì)所有處方中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范,錄入資料包括患者中醫(yī)證型、處方用藥及藥物具體劑量等。

1.5.2 數(shù)據(jù)挖掘采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)對(duì)處方用藥信息進(jìn)行用藥頻次分析、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析、基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律分析等。

2 結(jié)果

2.1 整體用藥頻次分析通過(guò)對(duì)244張治療PTC術(shù)后患者處方的統(tǒng)計(jì)分析,其中共涉及中藥272味,總頻次5728次,藥物頻次>80次的藥物共19味,其中莪術(shù)用藥次數(shù)最多,為203次,頻率3.54%,其次為茯苓(187次,3.26%)、清半夏(159次,2.78%)、炙甘草(150次,2.62%)、黃芪(142次,2.48%)、薏苡仁(129次,2.25%)、麩炒白術(shù)(125次,2.18%)。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)(頻次>80)

2.2 用藥四氣 五味 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)根據(jù)用藥的四氣分布統(tǒng)計(jì),溫性藥物應(yīng)用最多(2009次,41.3%),寒性藥次之(1271次,26.1%),平性藥物居中(1202次,24.7%)。見(jiàn)表2。根據(jù)用藥的五味統(tǒng)計(jì),應(yīng)用最多的是甘味藥(2733次,36.7%),之后依次是苦味藥(2138次,28.7%)、辛味藥(1696次,22.8%)。見(jiàn)表3。根據(jù)用藥的歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì),歸脾經(jīng)的藥物最多(2349次,19.0%),肝經(jīng)次之(2053次,16.6%),其后為肺經(jīng)(1966,15.9%)、胃經(jīng)(1813,14.6%)、心經(jīng)(1425,11.5%)。見(jiàn)表4。

表2 用藥四氣分布統(tǒng)計(jì)

表3 用藥五味分布統(tǒng)計(jì)

表4 用藥歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法,將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為100,置信度設(shè)為0.9,分析所得出現(xiàn)頻次>100次的藥物組合,共25組。見(jiàn)表5。

表5 藥物組合頻次統(tǒng)計(jì)(支持度100,置信度0.9)

根據(jù)傳承軟件所提供的數(shù)據(jù)分析功能,采用Apriori算法,計(jì)算出藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則,并進(jìn)行定量描述,以“→”左邊代表藥物A,右邊代表藥材B,置信度表達(dá)的是A藥材出現(xiàn)時(shí),B藥材亦出現(xiàn)的概率,最終得出16組藥組,并以網(wǎng)絡(luò)展示圖的形式表現(xiàn)藥物間相互關(guān)系。見(jiàn)表6,圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示(支持度100,置信度0.9)

表6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)(支持度100,置信度0.9)

2.4 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律分析運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)上的“新方分析”,將相關(guān)度設(shè)置為6,懲罰度設(shè)置為2,基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析方法,會(huì)演化出3～4味藥的核心組合。見(jiàn)表7。通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法,在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上,得到與已有方劑不同的新處方。見(jiàn)表8,圖2。

圖2 新方藥物的網(wǎng)絡(luò)指示

表7 藥物核心組合

表8 提取的新處方

3 討論

3.1 用藥頻次及組方規(guī)則分析《醫(yī)宗必讀》[7]云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”。PTC術(shù)后患者多因大病、久病而致臟腑功能失調(diào)、氣血虧虛,體虛正氣不足則會(huì)致使殘余邪毒留戀[8]?！毒霸廊珪?shū)》謂:“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不運(yùn),腎虛則下焦不化,正氣不行,則邪滯得以居之”[9]。故在中醫(yī)藥治療上應(yīng)注重益氣健脾以固后天之本,補(bǔ)腎以助先天之精氣,調(diào)和機(jī)體臟腑,再以化痰散結(jié)、清熱解毒的藥物祛除體內(nèi)余毒。

從用藥頻次統(tǒng)計(jì)來(lái)看,使用頻率最高的藥物可分為散結(jié)類(lèi)、補(bǔ)益類(lèi)、利水類(lèi)、清熱解毒類(lèi)、理氣類(lèi)、活血類(lèi)等。在藥物歸經(jīng)的分布上可以看到歸屬脾、肝經(jīng)的藥物最多,體現(xiàn)了從脾論治TC的思想。甲狀腺為肝經(jīng)循行之處,故多用肝經(jīng)之藥。補(bǔ)益藥多性溫、味甘,散結(jié)藥多性寒、味苦,故這些性味的藥物使用較多。使用頻率較高的健脾補(bǔ)氣藥有黃芪、炙甘草、麩炒白術(shù)、黨參、白術(shù);補(bǔ)腎益精則有淫羊藿、靈芝。其性味以溫甘、平甘為主。甘草有調(diào)和諸藥之功,而用于TC術(shù)后患者時(shí)多用炙甘草,因其補(bǔ)脾益氣功效更強(qiáng)。氣虛日久,則推動(dòng)無(wú)力,水液停滯,故多佐以利水健脾藥:茯苓、薏苡仁。益氣健脾利水同時(shí)亦稍佐以柴胡、陳皮等理氣之品,補(bǔ)氣兼顧理氣,促使臟腑和暢,氣機(jī)調(diào)順。TC術(shù)后毒邪已去之大半,但因術(shù)后體虛,仍有部分余毒殘留,需兼顧散結(jié)清解余毒,則多使用白花蛇舌草、藤梨根。散結(jié)類(lèi)藥物又可細(xì)分為破血消癥藥:莪術(shù);化痰散結(jié)藥:清半夏、浙貝母、制天南星?，F(xiàn)代研究表明,莪術(shù)具有抗腫瘤作用,其機(jī)制是通過(guò)改善炎性微環(huán)境,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、改善血液循環(huán)和抗腫瘤新生血管的生成等干預(yù)機(jī)制,作用于腫瘤微環(huán)境,以抑制腫瘤進(jìn)展,或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。藤梨根可以從抑制癌細(xì)胞增殖、激發(fā)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制轉(zhuǎn)移以及抗血管生成等方面發(fā)揮抗癌作用[11]。白花蛇舌草中含有蒽醌類(lèi)、黃酮類(lèi)、萜類(lèi)及甾體類(lèi)的化合物,其中某些成分具有抗癌作用,主要通過(guò)抗氧化、調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤組織血管及淋巴管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用[12]。

在臨床診治中,闕教授發(fā)現(xiàn)氣血兩虛證患者較多,常用黃芪、白術(shù)、麩炒白術(shù)等健脾益氣之品,黨參補(bǔ)脾養(yǎng)血,同時(shí)佐以淫羊藿、靈芝補(bǔ)腎之品。痰瘀互結(jié)證也是常見(jiàn)的證型,常用藥物為清半夏、浙貝母、制天南星等化痰之品以及莪術(shù)、丹參活血祛瘀之品。在用藥頻次上,破血消癥的莪術(shù)使用頻次最高,其他散結(jié)類(lèi)、清熱解毒類(lèi)藥物使用頻率也居于高位,說(shuō)明闕教授在治療PTC術(shù)后患者時(shí)十分注重祛除余邪,故散結(jié)類(lèi)、解毒類(lèi)藥物在PTC術(shù)后的中醫(yī)藥治療方面有較為廣泛的應(yīng)用。而根據(jù)正邪盛衰,用藥側(cè)重也應(yīng)不同,氣血兩虛證多側(cè)重補(bǔ)虛以扶正氣,痰瘀互結(jié)證則多側(cè)重化痰祛瘀以除余邪。“世之長(zhǎng)子攻伐者,邪氣未退而真氣已恭然矣;長(zhǎng)于補(bǔ)養(yǎng)者,或致氣道壅塞,為禍不少”[13]。雖因證型不同處方用藥各有側(cè)重,但切不可扶正、祛邪只行其一,祛邪與扶正相輔相成才能獲得更好療效。

藥物頻次高于100的藥對(duì)組合使用頻次較高的前5組中,莪術(shù)-茯苓頻次最高,二藥同歸脾經(jīng),兩藥合用,在破血消癥的基礎(chǔ)上輔以健脾利水滲濕,扶正祛邪兼顧;清半夏-莪術(shù)次之,共奏散結(jié)之效;頻次較高的依次是炙甘草-莪術(shù)、炙甘草-茯苓、清半夏-茯苓。可見(jiàn)莪術(shù)、清半夏、茯苓、炙甘草四味藥之間相互組合的使用頻率較高,莪術(shù)、清半夏活血化痰散結(jié),功在祛邪;茯苓、炙甘草健脾益氣補(bǔ)虛,功在扶正。這體現(xiàn)了在PTC術(shù)后患者的治療中扶正與祛邪并用的思想。從表6置信度>0.9的藥物組合關(guān)聯(lián)中可看出,藥組大多指向莪術(shù)、茯苓,說(shuō)明此兩味藥在治療中的重要性。

3.2 新方的組方規(guī)則分析傳承軟件所使用的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析法本質(zhì)在于進(jìn)行探索性分析,因此所得到的新方結(jié)果往往能對(duì)潛藏規(guī)則進(jìn)行有效挖掘。新方1:薤白、麥冬、太子參、煅牡蠣,用于氣虛兼陰虛的術(shù)后患者。太子參補(bǔ)氣生津;麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩;煅牡蠣平肝潛陽(yáng)、收斂固澀,改善陰虛火旺的癥狀,又有軟堅(jiān)散結(jié)解余毒之功;薤白辛開(kāi)行滯、苦泄痰濁。新方2:連翹、神曲、枳殼、山楂、山慈菇,可用于胃納欠佳的氣虛患者。神曲、山楂消食健脾合中、改善胃納不佳;枳殼理氣寬中行滯消脹,調(diào)暢氣機(jī),氣機(jī)通暢則利于脾氣健運(yùn);山楂亦有活血散瘀之效;山慈菇清熱解毒散結(jié)抗腫瘤;連翹有清熱解毒透邪散結(jié)之功,善散上焦之邪。山慈菇、連翹,一里一表,共驅(qū)余毒。新方3:黨參、黃芪、藤梨根、蛇六谷,可廣泛應(yīng)用于術(shù)后氣血兩虛患者。黨參、黃芪皆入肺、脾兩經(jīng),健脾益氣,益衛(wèi)固表;黨參氣血雙補(bǔ);藤梨根、蛇六谷清熱解毒散結(jié)抗腫瘤。3張新方對(duì)應(yīng)PTC術(shù)后氣虛兼有不同證候的患者,但總體而言不離扶正祛邪并行的宗旨,也在一定程度上幫助拓寬臨床治療思路。清代醫(yī)家馮兆張主張:“正強(qiáng)邪盛者,亟祛邪以保正;正弱邪強(qiáng)者,亟保正以御邪”[14]。在臨床應(yīng)用中應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際病情、患者的正虛與邪盛之比,調(diào)整扶正與驅(qū)邪的比例,以達(dá)到扶正不留邪,祛邪不傷正的目的。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5),對(duì)闕教授治療PTC術(shù)后患者的組方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,其遣方思路對(duì)PTC術(shù)后患者的中醫(yī)藥治療具有參考價(jià)值,期望能為臨床工作者拓寬診療思路,提升臨床療效。