參芪地黃湯聯合達格列凈治療糖尿病腎病40例*

宋 丹 董 瑛

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是微血管疾病,以腎小球濾過率進行性降低、持久性蛋白尿及血壓升高癥狀為特點,是目前導致終末期腎病的最重要原因[1]。1型糖尿病通常在5年后出現DN,而2型糖尿病患者則往往提早出現,甚至剛確診時就伴有DN。DN患者尿液中白蛋白升高,由于疾病的變化,可能導致嚴重的腎功能病變,甚至可能導致終末期腎臟病[2,3]。目前,西醫治療DN大多采取藥物療法,但還是無法有效地遏制疾病的進一步惡化,晚期腎臟病的危害也更加嚴重[4,5]。中醫學對DN的治療歷史較為久遠,根據DN特點將其歸結為“水腫、消渴”等范疇,指出此病的發生與患者身體虛弱、發病較久、耗氣傷陰、五臟損傷等關系密切;加之身體受到痰、熱、瘀、郁等因素的影響,疾病初期為氣陰兩虛,隨著時間推移,疾病持續惡化,最終發展至肝腎陰虛。損傷脾腎機能,造成晚期腎陽虛弱,濁氣內停,五臟皆虛[6,7]。DN患者多見氣陰兩虛型,所以臨床治療的基礎是益氣養陰,兼活血化利水。前期研究發現,參芪地黃湯加減對糖尿病大鼠腎功能有改善[8]。故本研究在此基礎上,采用參芪地黃湯加減與達格列凈聯合使用的治療方法,進一步研究早期DN的臨床作用,以期降低DN患者蛋白尿,更好地控制病情。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月—2022年12月貴州中醫藥大學第二附屬醫院預防保健科管理的80例DN患者,隨機分成治療組和對照組,各40例。治療組中男28例,女12例;年齡52～71歲,平均(61.67±9.65)歲;病程4～9年,平均(6.83±2.68)年。對照組中男25例,女15例;年齡53～71歲,平均(62.07±9.06)歲;病程4～8年,平均(6.31±2.14)年。2組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準西醫按照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中糖尿病診斷標準,具有以下特征:多飲、多食、多尿及體質量下降,空腹血糖(FBG)≥7 mmol/L和(或)隨機血糖≥11.1 mmol/L。或無明顯癥狀,但血糖仍高于一般指標。根據國際DN診斷標準,依據《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[10]中有關規定,并按照Mogensen DN分期準則,確診為Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ期:尿白蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min(或～300 mg/24 h)以下,并伴有持續性少量白蛋白尿,經病理檢驗后出現了腎小球體積基底膜的增厚,以及系膜層逐漸增寬。Ⅳ期:UAE≥200 μg/min,糖尿病臨床(顯性)階段,常發生為進展性顯性白蛋白尿,小部分也可發展為腎病綜合征,經病理檢查腎小球病變顯著變化,如腎小球體積硬化,灶型腎小管萎縮和間質纖維化。中醫根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11],結合臨床治療慢性腎炎、糖尿病基本原則,應符合濕熱證診斷標準。主癥:身體疲勞乏力、口干嗜飲、食少納呆、腰膝酸軟;次癥:四肢麻痹、顏面部浮腫、頭身困重、脘腹脹滿;舌脈:脈滑數,舌質暗紅、苔黃膩。

1.3 納入標準符合上述中西醫診斷標準;年齡45～73周歲;病程4～10年;意識清晰,依從度良好;已簽署知情同意書。

1.4 排除標準①臨床數據不足;②合并有血液病和免疫性疾病;③糖尿病合并妊娠,有相關放射性藥品應用史;④并發急性腎盂腎炎、泌尿系統結石、急性高血壓終末期腎病及其他腎臟病。

1.5 方法

1.5.1 治療方法對照組使用達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,國藥準字 HJ20170119,批號:2208103,規格:10 mg)治療,在開始時服用每次5 mg,每日1次,1周后擴增至每次10 mg,每日1次。聯合降壓、降糖、控制體脂代謝,少鈉鹽、優質蛋白及糖尿病的飲食管理。蛋白質攝入量為0.6 g/(kg·d)。

治療組在對照組基礎上,采用參芪地黃湯加減,方劑組成:黃芪30 g,黨參30 g,丹參30 g,金櫻子20 g,芡實20 g,云茯苓20 g,懷牛膝15 g,淮山藥12 g,生地黃12 g,當歸12 g,澤瀉12 g,山萸肉12 g,牡丹皮10 g。用水600 ml煎至200 ml,早晚溫服。2組均連續治療約8周。

1.5.2 觀察指標①2組患者治療前后血糖相關指標:空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c);②2組患者治療前后尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)水平;③臨床療效;④主要安全性指標:血常規、肝腎功能及可能存在的其他嚴重不良反應。

1.5.3 療效判定方法按照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[12],對患者的治療結果進行評估。

2 結果

2.1 血糖相關指標2組患者FBG、2 h PG和HbA1c水平都較治療前減少(P<0.05),且治療組的改善效果優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血糖相關指標比較 (例,

2.2 UACR mAlb2組患者UACR、mAlb水平較治療前均有下降(P<0.05);治療組較對照組改善明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者 UACR mAlb 比較 (例,

2.3 臨床療效治療8周后,對照組總有效率為72.5%(29/40),治療組總有效率為82.5%(33/40),差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.4 安全性評價所有患者都未發生其他肝腎功能損害或血常規檢測結果異常的情形。

3 討論

DN嚴重危害著人體健康,雖然全球每年DN的發病人群越來越多,但因為DN發病機制復雜,各通路及信號較多,使得治療DN的藥物研發面臨著巨大挑戰。DN的治療始終是全球范圍內急需突破的難題。氧化應激、炎癥和自噬是導致DN發作和病情惡化的主要因素,經過對這3種主要發病機制的歸納總結,不難發現,上述機制并不是彼此獨立的,而是通過某種特殊的因子,在錯綜復雜的信號網絡中相互影響和相互促進,最終導致DN的進行性發展。

高血糖患者在胰島素抵抗、胰島β細胞產生功能或減少時,也可產生明顯的高血糖現象[13]。如未進行的干預處理,病情可能發展為DN,但早期DN是微血管慢性疾病,如及時進行適當治療,臨床療效較好。由于早期患者的臨床表現比較隱蔽,在發生少尿或水腫等癥狀時,往往預示著病變已經步入中晚期階段,并出現了不可逆的損害。早期DN的發生原因較復雜,單純依靠臨床癥狀無法對其病情進行準確判斷。早期DN患者的血液黏度較高,會在一定程度上損傷腎臟功能,出現尿蛋白水平升高,凝血功能障礙。治療原則為改善腎小球的微循環病變情況及腎血流動力方面改善,并減少尿蛋白量。2017年進入中國降糖藥市場的“達格列凈”,與之前的降糖藥相比,降糖作用更強,使用也更方便,既通過排尿的方式來降低體內血糖,這無疑讓患者的用藥服從度更高,同時也能降低對糖尿病患者的心、腎損害,因此也獲得了一眾好評[14]。達格列凈不像二甲雙胍類藥物和格列奈類降糖藥物那樣容易發生骨骼發育不全、胃腸道不適、神經紊亂等一系列不良反應。但其在早期DN治療中,整體效果不佳,不利于患者盡快康復。

近年來,中醫藥在治療DN領域已經有著較多的方法,包括單味中藥及其提取物、辨證論治、經方和中成藥等治療DN均取得了較好的效果[15]。多項研究說明參芪地黃湯能有效減緩腎衰竭速度,從而緩解疾病癥狀,臨床使用安全可靠[16-18]。早在晉代巢元方的《諸病源候論》中指出:“消渴,其久病變,或發癰疽,或成水疾”,《雜病源流犀燭·三消源流》記載:“有消渴后身腫者”,《圣濟總錄》云:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰氣化失常,開闔不利,水流聚于體內而出現水腫”。此病可歸屬于消渴繼發水腫、脹滿、尿濁,“久病入絡”,腎為絡脈所匯集之處,故DN在本質上是由于消渴病久治療不愈,耗傷氣陰,從而化熱,與瘀血結脈中,引發癥瘕。為此,在DN早期,可以采取中藥方進行防治;中醫講久病及腎,久病及虛,久病必瘀,久病入絡,所以在這種情況下中醫藥的好處也就凸顯了。故臨床治療要以補氣血、養陰虛、活血為主要原則。

參芪地黃湯加減中,生地黃、懷山藥等,均有養陰并益肝血、補脾陰、泄腎濁的作用;牡丹皮、澤瀉和云茯苓有淡滲利濕的作用;黨參、黃芪能健脾益氣、升津止渴;川芎、丹參、當歸等,均可活血散瘀;而芡實、金櫻子等則可抑制尿蛋白的產生,從而攔截式固源。諸藥合運時,標本兼顧、主次分明,有固肝滋陰、健脾益氣、活血利水的功效。

故本研究使用參芪地黃湯加減聯合達格列凈的中西藥結合的治療方法,對DN患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)均有明顯降低作用,臨床療效顯著,并可推遲延緩病情進展,從而提高生活質量,為DN的治療提供依據。