非酒精性脂肪性肝病、代謝相關脂肪性肝病與心血管疾病關聯的國內外研究進展

倪雪桐，王若羲，張晶，楊興華*

1.100069 北京市，首都醫科大學公共衛生學院 臨床流行病學北京市重點實驗室

2.100069 北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心三科

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除長期大量飲酒和其他明確的肝損傷外引起的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的肝臟代謝性疾病，是全球最常見的慢性肝病，全球范圍內成年人的患病率約為25%［1-2］。有證據表明，NAFLD 與代謝功能障礙聯系緊密，2020 年3 月，國際專家小組提出以新命名“代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代NAFLD，目前雖有大量國內外肝臟領域專家支持更名為MAFLD，但仍存在爭議［3-4］。NAFLD 與MAFLD 從定義到診斷標準均存在差異，近年來有研究表明NAFLD、MAFLD 均與心血管疾病存在緊密關聯，甚至可能是心血管疾病的影響因素［5-8］。本文對NAFLD 和MAFLD 的診斷標準進行了比較，并綜述了二者與心血管疾病發病和死亡之間的關聯性研究。

1 本文文件檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫，檢索時間為建庫至2022 年8 月，中文檢索詞包括“非酒精性脂肪肝病”“代謝相關脂肪性肝病”“心血管疾病”“診斷標準”，英文檢索詞包括“nonalcoholic fatty liver disease”“metabolic associated fatty liver disease”“cardiovascular disease”“diagnostic criteria”。納入標準：文獻內容涉及NAFLD 對心血管疾病的影響、MAFLD 對心血管疾病的影響、NAFLD 的更名以及MAFLD 的診斷等內容。排除標準：與本文主題無關聯、質量差或無法獲得的文章。最終納入文獻47 篇。

2 NAFLD、MAFLD 的診斷

2.1 NAFLD 的診斷

NAFLD 按照肝細胞脂肪變性的程度可分為非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver，NAFL）、 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），NASH 可能會發展為肝纖維化。目前，NAFLD 的診斷需要通過影像學或組織學檢查發現肝細胞中脂肪過度沉積（脂肪變性），并且不存在大量飲酒、脂肪變性的其他競爭性病因或慢性肝病的共存病因，排除肝脂肪變性原因后診斷為NAFLD［9-11］。

2.2 MAFLD 的診斷

2020 年3 月，根據國際專家共識，MAFLD 的診斷標準為：如果影像學、肝血液生物標志物檢查或組織學活檢提示脂肪性肝病，同時合并超重/肥胖、2 型糖尿病、存在2 種及以上代謝風險異常這3 種情況之一即可診斷為MAFLD［3］。當患者存在肝脂肪變性，同時亞洲人群BMI ≥23.0 kg/m2或被診斷為2 型糖尿病時，可直接診斷為MAFLD。另外，在未患有2 型糖尿病或肥胖的人群中，如果存在代謝風險異常的診斷，包括腰圍、血壓、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖、胰島素抵抗指數和超敏C 反應蛋白7 項指標，在這些指標中至少有2 項代謝異常者即診斷為MAFLD。

3 NAFLD、MAFLD 與心血管疾病的關聯

3.1 NAFLD 與心血管疾病的關聯

有研究表明，NAFLD 是心血管疾病的獨立危險因素，NAFLD 患者有更高的心血管疾病風險［12］，罹患NAFLD 易導致心血管疾病發病率和死亡率的增加，且患有心血管疾病的風險隨其患病程度增加而增加［13］。3.1.1 NAFLD 與心血管疾病發病率、死亡率的關聯：（1）NAFLD 與心血管疾病發病率的關聯：HENSON 等［14］開展的一項持續8 年的隊列研究顯示，在經肝臟活檢證實的NAFLD 患者中，NAFLD 晚期纖維化患者是發生心血管疾病的重要預測因子［HR=2.86，95%CI（1.36～6.04）］；同樣BARATTA 等［15］開展的一項前瞻性隊列研究表明，NAFLD 患者心血管疾病發生風險增加2 倍以上［HR=2.41，95%CI（1.06～5.47）］，同時合并肝纖維化患者的心血管疾病發生風險增加4 倍以上［HR=4.02，95%CI（1.21～13.38）］。一項持續20年針對社區人群隨訪的隊列研究結果顯示，20 年來社區中NAFLD 發病率增加了5 倍，年輕人群中增長明顯，患有NAFLD 的人群（34%）較對照人群（22%）有更高的心血管疾病發病率［16］。TARGHER 等［17］對16 項隊列研究（9 項前瞻性隊列研究，7 項回顧性隊列研究）進行了Meta 分析，研究包括34 043 例中位隨訪時間為7 年的成年人，其中NAFLD 患者占36.3%，結果表明，與未患有NAFLD 人群比較，NAFLD 患者發生致命或非致命性心血管事件的風險高出64%［OR=1.64，95%CI（1.26～2.13）］。

（2）NAFLD 與心血管疾病死亡率的關聯：CARUSO 等［18］針對意大利南部地區人群的一項隊列研究結果顯示，NAFLD 的存在和嚴重程度與心血管疾病或癌癥相關死亡率之間無相關性。但KIM 等［19］利用美國第三次全國健康和營養檢查調查數據得到了晚期NAFLD 與心血管死亡率增高相關［HR=2.53，95%CI（1.33～4.83）］這一結論；此外，一項基于瑞典全國的隊列研究結果同樣表明，NAFLD 與心血管死亡率相關［HR=1.35；95%CI（1.26～1.44）］［20］。

上述研究表明，NAFLD 與心血管疾病發病率的增加存在關聯，尤其是在患有嚴重NAFLD 或NASH 的人群中。然而，關于NAFLD 與心血管死亡率增加之間的關聯，在隊列研究中得到的結論并不一致，這可能是由于晚期NAFLD 患者在總患病人群中占比較低造成的。綜上，晚期NAFLD 與心血管死亡率關聯較強，而輕度或中度NAFLD 患者與心血管死亡率關聯則較弱，但其與心血管發病率關聯較強。

3.1.2 NAFLD 與各類心血管疾病關聯：（1）NAFLD與動脈高血壓的關聯：動脈高血壓是心血管疾病最常見的、可改變的危險因素，有研究證明在NAFLD 人群中，動脈高血壓的患病率為40%～70%，NAFLD 與動脈高血壓發生風險密切相關［21-22］。芬蘭的一項研究發現，在高血壓和血壓正常研究對象中，超聲檢查肝脂肪變性的NAFLD 患者其24 h、日間和夜間平均收縮壓或舒張壓均顯著高于非NAFLD 患者［23］。

（2）NAFLD 與冠心病的關聯：有研究證明NAFLD與患冠心病的風險密切相關，且會加劇亞臨床動脈粥樣硬化及冠狀動脈的疾病風險［24］。另一項研究表明，與對照組相比，NAFLD 人群患動脈粥樣硬化風險增加32%，隨著NAFLD 的嚴重程度增加，患動脈粥樣硬化的風險也增加，中、重度NAFLD 人群患動脈粥樣硬化的HR 為1.59［95%CI（1.21～2.08）］［25］。在無高血壓和糖尿病的患者中，冠心病與NAFLD 相關，重度NAFLD 甚至可預測冠心病的發生風險［26］。

（3）NAFLD 與其他心臟疾病的關聯：NAFLD 除了與冠心病風險密切關聯外，還可能出現舒張期和收縮期左心室肥厚甚至心臟重塑現象，從而增加了心肌病、心臟瓣膜鈣化和心律失常的發生風險［27-28］。有隊列研究表明，NAFLD 與心房顫動消融后心律失常復發率顯著增加相關，因此，在可能的情況下盡早識別和逆轉NAFLD 可提高心律失常患者的生存率［29］。

3.2 MAFLD 與心血管疾病的關聯

目前MAFLD 與心血管疾病的研究較少，其中大部分為MAFLD 與NAFLD 比較研究，這些研究結果表明，與非MAFLD 人群相比，MAFLD 患者患有心血管疾病的發病率及死亡率均顯著提高［30］。

3.2.1 MAFLD與心血管疾病發病率、死亡率的關聯：（1）MAFLD、NAFLD 與心血管疾病發病率的比較：LIANG等［31］對上海市6 873 例研究對象持續4.6 年隨訪的隊列研究結果表明，MAFLD 基線患病率高于NAFLD，MAFLD 與心血管疾病發病率存在關聯［HR=1.44，95%CI（1.15～1.81）］。GUERREIRO 等［32］同樣指出在肝臟活檢證實的肝脂肪變性人群中，NAFLD 和MAFLD 患者的心血管疾病發病率均較高，但MAFLD患者心血管疾病的發病率以及發病風險高于NAFLD 患者。一項韓國的隊列研究結果顯示，僅患NAFLD人群中，發生心血管疾病的HR 為1.09［95%CI（1.03～1.15）］；在僅患MAFLD 人群中，發生心血管疾病的HR 為1.43［95%CI（1.41～1.45）］；患有這兩種疾病的人群中，發生心血管疾病的HR 為1.56［95%CI（1.54～1.58）］，這表明按照MAFLD 標準可能會使更多的人患有代謝復雜的脂肪性肝病，并增加心血管疾病的風險［33］。日本的一項回顧性研究中表明，MAFLD 與NAFLD 患者的心血管疾病發生率均增加，HR 分別為2.69［95%CI（2.55～2.83）］和2.82［95%CI（2.64～3.01）］，并且在MAFLD 與NAFLD 患者中糖尿病和高脂血癥并發癥發病率增高，這可能是影響心血管疾病發生發展的原因之一［34］。

（2）MAFLD 與心血管疾病死亡率的關聯：MOON等［35］一項前瞻性社區隊列研究結果顯示，在隨訪的15.7 年期間，調整多項影響因素后MAFLD 仍會增加患者全因死亡率的風險［HR=1.36，95%CI（1.08～1.73）］，但MAFLD 與心血管疾病相關死亡率之間無統計學意義；此外，NAFLD 也與患者全因死亡率無統計學意義。也有學者利用美國第三次全國健康和營養檢查調查數據開展相關研究，結果同樣表明在調整了人口統計學、傳統危險因素以及代謝因素后，MAFLD 仍與患者全因死亡率存在相關性［HR=1.17，95%CI（1.04～1.32）］，但NAFLD 與全因死亡率，MAFLD、NAFLD 與心血管相關死亡率的均無相關性［36］。

3.2.2 MAFLD 與各類心血管疾病的關聯 （1）MAFLD與高血壓的關聯：我國一項基于金昌隊列的基線研究結果表明，MAFLD 患者高血壓發病風險與NAFLD 患者接近，但MAFLD 患者高血壓的發病密度為47.29/千人，高于NAFLD 患者，且是正常人群的1.70 倍；同時MAFLD 與NAFLD 患者的高血壓發病率顯著提升［HR=1.791，95%CI（1.539～2.083）］［37］。

（2）MAFLD 與其他心血管疾病的關聯：研究表明，MAFLD 患者有發生心臟收縮和亞臨床收縮功能障礙以及舒張功能障礙的風險，MAFLD 患者的甘氨酸酪氨酸水平低于非MAFLD 患者（P＜0.001），甘氨酸酪氨酸水平降低與左心室收縮功能障礙相關，與非MAFLD 組相比，MAFLD 患者的E/e'比值（P=0.008）和心排血量（P=0.034）增加［38］。另有研究表明，MAFLD 患者有較高的心肌病風險，如發生左心室收縮和/或舒張收縮功能障礙以及肥厚等情況，隨著時間的推移可能會導致心力衰竭、心臟瓣膜鈣化（主要是主動脈瓣膜硬化）、心律失常（如心房顫動、室性心律失常等），以及某些類型的心臟傳導缺陷［39］。

由于MAFLD 的定義于2020 年開始提出并逐漸被認可，因而關于MAFLD 與各類心血管疾病關聯性的研究較少。因此，后續開展的研究應對MAFLD 與各類心血管疾病之間的關聯做進一步的探索，這有助于探索MAFLD 患者在心血管疾病發展中的特殊因素和機制，以便為這一高風險群體提供個性化治療方案，從而降低心血管事件的發生率并改善患者的預后；這也有助于揭示其中病理生理機制，為未來的研究提供新的方向。

3.3 NAFLD 及MAFLD 引發心血管疾病的發病機制

多項臨床以及隊列研究證據表明，NAFLD、MAFLD 與心血管疾病之間存在密切聯系，然而其潛在的機制仍有待闡明。有研究表明，糖代謝紊亂、內臟脂肪、血脂異常和胰島素抵抗與NAFLD 的發生和進展密切相關，同時又是心血管疾病發病的決定因素［40-41］，這可能是NAFLD 引發心血管疾病的原因。NAFLD 的病理生理機制與胰島素抵抗有關，胰島素抵抗易導致脂肪組織產生脂肪因子（特別是脂聯素）的功能障礙，由于活性氧的形成增加，隨之產生的游離脂肪酸氧化和甘油三酸酯積累的新生脂肪生成增加，這可能會影響動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展，進而導致NAFLD 患者心血管疾病風險增加［42］。此外，MAFLD 同樣與胰島素抵抗相關，尤其是NASH 晚期的臨床癥狀加劇了肝臟和外周胰島素抵抗，因而誘發動脈粥樣硬化性血脂異常，并釋放促炎因子、血管活性因子和血栓形成分子，這些可能均與高血壓、冠狀動脈疾病及結構和功能性心臟改變的發展有關［39］。另有研究表明，NAFLD 的肝臟脂質代謝也推動了動脈粥樣硬化的發展，血漿TG、殘余脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白升高，促進動脈粥樣硬化斑塊的發展［43］。一項動物試驗研究顯示，肝細胞在NAFLD條件下釋放的細胞外囊泡會引起血管內皮炎癥并促進動脈粥樣硬化，這說明肝細胞的細胞外囊泡在肝臟和血管系統之間的遠距離通信中起到重要作用，提示NAFLD和心血管疾病之間可能存在新的連接機制［44］。

4 MAFLD 更名對于心血管疾病研究的意義

4.1 NAFLD 與MAFLD 的區別

NAFLD 的診斷需要排除由酒精引發肝脂肪變性的原因，對疾病的異質性及其驅動因素的定義不準確。隨著脂肪性肝病發病率的增高與患病平均年齡的下降，針對其病因及發病機制的研究認為NAFLD 的定義方式難以準確反映病因，不能準確區分是代謝相關因素還是其他因素導致脂肪性肝病，使臨床診斷、藥物治療等面臨多重壓力［45］。另外，NAFLD 的定義方式存在酒精定量的問題，對其診斷需要符合一定的飲酒閾值，患者在診斷時難以明確自身酒精攝入量，同時個體對于酒精敏感性存在差異，導致診斷難度進一步提升。此外，當前針對NAFLD 的各種化合物療效不佳，在一定程度上反映了NAFLD 定義缺乏準確性。

代謝因素與酒精因素共同影響肝功能，NAFLD 的排他性診斷方式沒有突出代謝因素對疾病的影響，而MAFLD 比NAFLD 的定義更加精確，相比于NAFLD 沒有明確區分病因，MAFLD 將排他性診斷轉為明確的診斷標準，強調代謝功能障礙在脂肪性肝病中的重要性及其與代謝性疾病的關聯，不僅將存在超重與2 型糖尿病納入診斷標準中，還將除了腰圍、血壓、TG、HDL-C、血糖水平5 項傳統指標之外的胰島素抵抗和超敏C 反應蛋白共同納入了代謝異常的標準中，這進一步降低了代謝異常的門檻。綜上，考慮到更多的代謝組分異常，MAFLD 在臨床診斷與治療方面均優于NAFLD［46］。

4.2 MAFLD 更名對心血管疾病的意義

疾病的命名需要通過簡短的專業術語準確地概括疾病的特征，反映其病理生理機制［46］。NAFLD 需排除其他肝臟損傷因素，過度強調酒精而忽略代謝功能障礙的重要性，MAFLD 定義簡單直接，使其成為一個可確診性疾病，容易進行疾病診斷以及有針對性地降低進展性肝病的風險。上述研究表明MAFLD 患者心血管疾病發病率要高于NAFLD 患者，可見MAFLD 的定義方式與心血管疾病的關聯性更強，臨床推薦應用MAFLD 將更有助于為心血管疾病患者提供有針對性的防控措施和治療手段，從而減緩其心血管疾病的發生與發展，還有可能通過控制代謝因素，達到對MAFLD 與心血管疾病共同防治的效果。

5 小結

綜上所述，NAFLD/MAFLD 與心血管疾病發病率增加均存在顯著相關性，是心血管疾病發病的影響因素，且MAFLD 患者心血管疾病發病風險高于NAFLD 患者。目前NAFLD 與心血管疾病死亡率關聯在多篇隊列研究中結果并不一致，而MAFLD 與全因死亡率相關，但與心血管死亡率尚未發現關聯性。這表明對NAFLD 和MAFLD 的防治將有助于減緩心血管疾病的發展，從而降低心血管疾病的發生率，可通過改變生活方式防治NAFLD 和MAFLD 及其相關的炎癥、纖維化［9，11，47］。隨著NAFLD 更名為MAFLD 逐漸被認可，未來應深入挖掘MAFLD 的發病機制、流行病學以及治療手段，并應用于臨床實踐中，同時也應開展MAFLD 與心血管疾病的關聯性研究，尤其是與心血管疾病死亡率相關的前瞻性隊列研究；此外，也要關注MAFLD 與各類心血管疾病（如動脈高血壓、冠心病）發病的關系，為心血管疾病的防治提供新的思路，這也將也為心血管疾病和MAFLD 的共同防治提供理論基礎，從而幫助患者減緩心血管疾病的發生和發展。

作者貢獻：倪雪桐負責論文整體寫作構思、制定檢索策略、收集與整理文獻、撰寫論文和論文修訂；王若羲負責文獻搜集與整理；張晶負責文章的修訂與質量控制；楊興華負責論文的修訂、文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。