失血性休克后腎臟保護的研究進展

劉潔　李珺　張晶玉

［摘要］失血性抗休克是一種由于創傷等原因引起的臨床常見的急危重癥。尤其是腎臟在缺血缺氧后引起的局部組織灌注不足和細胞缺氧，極易導致急性腎損傷。臨床上在不斷探尋患者失血性休克后更安全、實用和有效的復蘇方法，如從晶膠液體到高滲液體、從常壓復蘇到低壓復蘇、從糾正血壓到恢復組織細胞的氧供、從維持血流動力學穩定到抑制細胞凋亡、從血管活性藥到中藥再到酶抑制劑的應用等等，以達到更好地保護腎臟的目的。本文就近年來關于失血性休克患者腎臟的保護研究進展進行綜述。

［關鍵詞］休克，出血性；腎臟；再灌注損傷；病因學；補液療法；藥物療法；綜述

［中圖分類號］R692.5［文獻標志碼］A

Research progress of kidney protection after hemorrhagic shockLIU Jie， LI Jun， ZHANG Jingyu （Department of Anesthesiology， The Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730050， China）

［ABSTRACT］Hemorrhagic shock is a common acute and critical disease caused by trauma in clinic. In particular， local tissue hypoperfusion and cell hypoxia caused by renal ischemia and hypoxia can easily lead to acute kidney injury. In clinical practice， safer， practical， and effective resuscitation methods for patients with hemorrhagic shock are constantly explored to achieve the purpose of better protection of the kidney， such as the applications from colloidal crystal liquid to hypertonic fluid， from normal-pressure resuscitation to low-pressure resuscitation， from correcting blood pressure to restoring oxygen supply to tissue cells， from maintaining hemodynamic stability to inhibiting apoptosis， and from vasoactive drugs to Chinese traditional medicines to enzyme inhibitors. This article reviews the research progress of kidney protection for patients with hemorrhagic shock in recent years.

［KEY WORDS］Shock， hemorrhagic; Kidney; Reperfusion injury; Etiology; Rehydration therapy; Drug therapy; Review

腎臟是一個高灌注器官，具有多種功能，對于維持人體內環境的穩定有著重要的意義。失血性休克早期的液體藥物復蘇可以在一定程度上恢復機體組織的灌注，但常難以扭轉腎臟損傷的發生發展[1]。失血性休克是否引起臟器的損傷，取決于臟器對于缺血的耐受程度，腎臟對缺血、缺氧十分敏感，是失血性休克中最容易受到損傷的器官之一。機體受到失血等急性創傷性刺激時使腎臟處于低灌注狀態，會誘發腎小管的損傷。失血性休克導致微循環紊亂，致使腎臟內皮細胞和實質細胞破壞，最終腎功能出現急性進行性減退。傳統的復蘇手段（大量的液體藥物）能夠在一定程度上完成對腎臟的再灌注，但由于藥物會改變腎臟原有的血流動力學狀態[2]，引起腎臟血管收縮，導致腎皮質到腎髓質不可逆的損傷，最終發展為腎衰竭。缺血、缺氧、再灌注引起的交感腎上腺髓質系統的興奮和多種炎性因子的釋放，如細胞因子、黏附因子以及趨化因子等，也均會導致腎臟的損傷。

1腎臟缺血缺氧后的病理生理改變

目前理論認為，腎臟缺血缺氧后最先受到損傷的細胞是腎小管上皮細胞，失血、再灌注等因素啟動了腎小管上皮細胞內的信號傳導通路，從而增加了促炎性細胞因子在腎臟組織中的表達。在缺血缺氧后，腎臟尤其是腎小管上皮細胞極易失去極性，從而導致細胞變性、壞死和凋亡，腎小管被脫落的上皮細胞堵塞，腎血管內皮處的細胞間黏附因子表達上調，導致中性粒細胞產生活性氧（ROS），ROS調節基因編碼的趨化因子和黏附因子通過受損的內皮細胞進入腎間質，從而激活炎癥級聯反應，最終導致腎衰竭。大量炎癥細胞通過呼吸爆發等機制引起氧自由基增多，從而造成細胞凋亡，引發氧化應激等惡性循環，再次加重腎臟損傷[3]。因此導致急性腎損傷的因素主要是失血、炎癥及腎臟細胞的凋亡。目前對失血性休克的腎臟保護研究主要是針對經液體和藥物治療后腎臟所產生的自由基、鈣超載及細胞凋亡等幾個方面。

2液體復蘇對于失血性休克后腎臟的影響

傳統的對于失血性休克一般建議給予大量的液體進行復蘇，在短時間內通過大量輸液維持機體循環的相對穩定并改善組織的灌注，這種治療措施也被稱為充分或是積極液體復蘇。前期相關研究證實，在出血未得到有效控制前給予大量的液體進行復蘇可增加組織水腫，并影響細胞代謝和免疫功能。大量的液體復蘇也會導致稀釋性凝血功能障礙，增加出血量[4]，減少組織供氧，加重酸中毒，導致相關并發癥的發生率增加，致使患者病死率上升。其次大量輸液后可以導致機體體溫降低，低體溫又增加彌散性血管內凝血（DIC）、酸中毒和多器官功能障礙綜合征（MODS）的發生。再次輸入大量液體（給予3倍失血量的液體）后會致血管內皮損傷，腎臟屏障功能減弱[5-6]。綜上所述，傳統意義的液體復蘇在一定程度上加重了失血性休克后腎臟細胞的損傷，因此大量液體復蘇并不是治療失血性休克最理想的選擇。

2.1限制性液體復蘇對失血性休克后腎臟損傷的保護作用

失血性休克后的液體復蘇對組織器官是缺血再灌注損傷過程，從現有的動物實驗和臨床資料來看，大部分前期研究表明，失血性休克后早期采取限制性液體復蘇的策略，可在一定程度避免機體出現內環境紊亂，降低并發癥的發生，改善預后。腎臟在缺血缺氧后Na+K+-ATP酶活性降低、自由基的脂質過氧化損傷與炎癥反應密切相關。早期限制性液體復蘇即可增加組織氧供和血液灌注；也可在一定程度上減輕缺血再灌注后Na+K+-ATP酶活性降低程度。

既往有研究發現，限制性液體復蘇不僅可以增加失血性休克后組織器官的血液灌注和組織氧供，逐漸建立機體的有效循環，還可有效降低非控制性失血休克的死亡風險 [7]。動物實驗結果證實，早期限制性液體復蘇不僅能逐漸建立重要臟器的血液循環，降低組織灌注壓，而且可減少氧自由基的產生[8]，這種復蘇策略雖然不能完全避免缺血再灌注損傷，但損傷程度較早期大量液體復蘇明顯減輕[9]。同時大鼠失血性休克后采取限制性液體復蘇能夠減少缺血再灌注時炎癥因子釋放，減少腎臟尤其是腎小管上皮細胞的凋亡，從而達到對腎臟的保護作用，并有助于改善預后。

2.2高滲性溶液對于失血性休克后腎臟的保護作用

失血、再灌注等因素啟動了細胞內的信號傳導通路，從而增加了促炎性細胞因子在腎臟組織中的表達，產生趨化因子和黏附因子，最終導致了急性腎損傷，該過程主要是通過核因子κB（NF-κB）家族轉錄介導的[10]。相關研究表明高滲性溶液復蘇主要是通過改善微循環和滅活氧自由基[11]，從而抑制了NF-κB的激活和黏附因子的表達，使多形性白細胞（PMN）的黏附、浸潤減少，減輕了中性粒細胞介導的腎臟損傷。腎臟中的Toll樣受體細胞免疫反應通路在缺血缺氧后被激活，樹突細胞釋放TNF-α、IL-12以及IL-Iβ等促炎因子[12]。高滲鹽溶液能阻止PMN的活化，降低PMN的黏著、激活，減少氧自由基的產生等一系列免疫調節作用，并能使促炎細胞因子釋放，減輕血管內皮細胞的損傷和炎癥反應，從而起到對失血后腎臟的保護作用[13-14]。

2.3醋酸鹽膠體平衡液對于失血性休克后腎臟的保護作用

醋酸鹽膠體平衡液是目前臨床上較常用的一種晶體液。其代謝速度快，可全身代謝，可在肝臟以外的組織器官（如腎臟、肌肉等）進行代謝，且不含乳酸鹽[15]。ALMAC等[16]在動物實驗中發現，在機體大量失血后采用醋酸鹽膠體平衡液的復蘇策略，其結果明顯優于傳統復蘇策略，不僅可以恢復失血后腎臟的血流量（最高可達80%），而且可明顯改善腎臟微循環內氧合作用，從而起到對腎臟的保護。

3藥物復蘇對于失血性休克后腎臟的保護作用

由于腎小管存在離子轉運體，極易導致藥物在腎小管內積聚。傳統的藥物復蘇不僅不能起到腎臟的保護作用，可能還會導致腎小管的進一步損傷[17]。現階段失血性休克后臨床常用的復蘇藥物主要是以腎上腺素、去甲腎上腺素等為主的血管活性藥物，其主要通過收縮血管、直接刺激平滑肌受體而發揮作用。

3.1中藥對于失血性休克后腎臟的保護作用

腎臟缺血再灌注后，丹參可以抑制p-選擇素和ICAM-1的表達，并降低腎組織髓過氧化物酶活性，減少白細胞浸潤，改善腎功能。p-選擇素在炎癥早期存在于血管內皮中，是血小板活化的重要因素，而ICAM-1則促進白細胞的黏附和活化浸潤。這些結果表明丹參在腎臟血管內皮細胞黏附分子的表達調節中具有潛力，可能通過抑制白細胞浸潤和腎衰竭的發生發揮重要作用[18]。紅景天中富含的人參皂甙能同時增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶在血液中的含量。番紅花、黃芪、當歸、益母草等中藥提取物也能增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶在血液中的含量，對血管內皮細胞具有較好的保護作用，對自由基有較強的清除能力，并可改善腎臟的血液灌注，減輕腎小管間質的損傷，對大量失血后的腎臟起到保護作用[19-23]。

3.2組蛋白去酰化酶抑制劑（HDACI）對于失血性休克后腎臟的保護作用

近年來研究表明，HDACI對腎臟有著明顯的保護作用，可以抑制腎臟組織因失血、再灌注等因素造成缺氧而產生的細胞凋亡，阻斷病情向急性腎衰竭發展。既往有研究表明，HDACI通過阻斷NF-κB途徑，糾正重要臟器在失血性休克后功能的異常改變，改善全身低血壓狀況，緩解心血管系統失衡，抑制多種炎癥基因表達，防止血管內凝血，減少組織內中性粒細胞聚積。其次HDACI可顯著降低MAP激酶（磷酸化P38、磷酸化ERK）及IL-6相關因子的表達，增強抗炎因子IL-10的活性，從而阻斷病情向嚴重的腎損傷甚至是腎衰竭演變[24]。嚴重失血后HDACI能促使PI3K發生乙酰化，激活PI3K-AKT生存途徑，促使多種細胞因子的轉錄和表達[24]。在腎小管上皮細胞中活化后的AKT能夠使促凋亡蛋白BAD（Bcl-2家族中與Bel-2和Bcl-xL相關的促凋亡蛋白）發生磷酸化，磷酸化的BAD激活AKT的下游蛋白，例如GSK-3β等蛋白，磷酸化的GSK-3β處于失活狀態，導致β-catenin降解減少，通過增加抗凋亡蛋白Bcl-2生成促進細胞生存。研究發現，HDACI通過AKT/PKB信號轉導通路發揮其抗凋亡作用，其首先促進H3K9乙酰化表達，進而乙酰化形式的H3K9進一步促進β-catenin與核染色質結合，導致Bcl-2轉錄表達[25]，還可減少促凋亡蛋白BAD生成，抑制失血性休克誘發的腎細胞凋亡。

3.3其他藥物對于失血性休克后的腎臟保護作用

鈣超載是失血性休克后腎臟損傷的重要原因之一，研究顯示，腎臟缺血過程中Ca2＋-ATP酶活性受抑制，細胞內的Ca2＋外排障礙，造成細胞內鈣超載。缺血過程中，細胞內氧化磷酸化水平降低，ATP合成減少及分解增多，引起細胞器膜結構破壞，致Ca2＋-ATP酶活性下降，發生鈣超載[26]。相關實驗顯示，使用瑞芬太尼后腎小管上皮細胞內Ca2＋-ATP酶活性均升高，提示阿片類藥物尤其是注射用瑞芬太尼可通過提高Ca2＋-ATP酶活性來減輕鈣超載，從而減輕失血性休克后腎臟的損傷。最近的研究認為，促紅細胞生成素Erythropoietin（EPO）是一種由缺氧誘導因子（HIF）家族誘導產生的多功能細胞因子超家族成員，在腎缺血再灌注模型中能夠改善腎臟的功能[27]，也可以通過腎小管上皮細胞內鈣通道和JAK2介導的信號通路發揮一系列的生理作用。通過去極化抑制Ca2＋內流以及使JAK2磷酸化，下調促炎因子，起到抗氧化的作用[28-29]。研究表明EPO能通過降低MDA、IL-6水平，增加SOD水平，從而發揮對失血性休克后腎臟的保護作用。

4其他治療手段對于失血性休克腎臟的保護作用

失血性休克后常用的液體復蘇可導致腎臟的低灌流缺血，最終導致急性腎衰竭。針對這種病理改變近年來有學者提出一種新方法——腹腔復蘇。腹腔復蘇也被稱為腹膜透析液腹腔復蘇，是一種能夠有效逆轉失血性休克液體復蘇后導致持續性內臟微循環灌流不良的新方法。已有研究證明，腹腔復蘇能夠保護或減輕內臟器官損傷，從而預防MODS的發生。研究表明，新型丙酮酸鹽溶液具有降低臟器缺血再灌注損傷的作用，并具有細胞保護的功能。在一定程度上能減輕酸性和高糖環境對細胞的毒性作用。應用丙酮酸進行腹腔復蘇相關研究證實，其能夠發揮特殊的抗氧化應激作用，從而減輕失血性休克家兔的重要臟器的損傷[30]。在靜脈補液難以及時實施的情況下，選擇口服或胃腸道補充新型丙酮酸鹽溶液能達到液體復蘇相近或相同的作用[31]，對于延長生命、為后續治療爭取時間具有積極意義。相關實驗表明，大鼠失血40%時口服補液組與無補液組相比，腎臟組織內MAP激酶升高、血細胞比容明顯降低，臟器功能指標顯著改善[32]。充分證明口服補液不僅能有效恢復內臟器官的灌流，還能顯著增加組織內MAP，維持組織器官的血漿滲透壓和有效血容量，能夠在一定程度減輕失血性休克對腎臟的損傷。

綜上所述，隨著研究的深入，失血性休克中對腎臟的保護研究不僅局限在恢復腎臟的血流灌注和血流動力學的穩定方面，在腎臟細胞分子機制及相關信號通路領域的研究也越來越深入。其中高滲鹽溶液相對于傳統的復蘇液體，具有較強的攜氧能力，在一定程度上可有效改善機體的微循環，并具有易儲存、易運輸、價格低等優點。HDACI不僅具有抑制促炎因子和減少細胞凋亡的功能，且具有質量輕、體積小、用量少且便于攜帶管理等優點，更有利于在臨床推廣應用。高滲鹽復合HDACI是否對于失血性休克后的腎臟具有保護作用，還有待進一步研究探討。

作者聲明：劉潔、李珺、張晶玉參與了研究設計；劉潔、張晶玉參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1]JOANNIDIS M， MEERSCH-DINI M， FORNI L G. Acute kidney injury[J]. Intensive Care Med， 2023，49（6）：665-668.

[2]MUELLER F， TELOH-BENGER J K， HUSSMANN B， et al. Malate protects the kidneys from hemorrhagic shock-induced injury in an experimental rat model[J]. J Surg Res， 2020，245：225-233.

[3]EHRNTHALLER C， SCHULTZE A， WAKILEH G， et al. Hemorrhagic shock induces renal complement activation[J]. Eur J Trauma Emerg Surg， 2021，47（2）：373-380.

[4]涂攀. 創傷失血性休克應用不同液體復蘇的搶救療效及對免疫功能和電解質水平的影響[J]. 河北醫科大學學報， 2019，40（2）：181-184.

[5]邵志林，杜召輝，王如意，等. 不同目標血壓復蘇對創傷失血性休克患者外周血炎性因子和血流動力學的影響[J]. 中華危重病急救醫學， 2019，31（4）：428-433.

[6]ZHOU F Q. Advantages of pyruvate-based fluids in preclinical shock resuscitation-a narrative review[J]. Front Physiol， 2022，13：1027440.

[7]GORDON D， SPIEGEL R. Fluid resuscitation： History， physiology， and modern fluid resuscitation strategies[J]. Emerg Med Clin North Am， 2020，38（4）：783-793.

[8]王晨虹，涂新枝，張銓富，等. 限制性液體復蘇對失血性休克孕兔肺缺血再灌注損傷的保護作用[J]. 醫學研究雜志， 2008，37（3）：4.

[9]MACDONALD S P J， KEIJZERS G， TAYLOR D M， et al. Restricted fluid resuscitation in suspected sepsis associated hypotension （REFRESH）：A pilot randomised controlled trial[J]. Intensive Care Med， 2018，44（12）：2070-2078.

[10]LI R Y， ZHANG W Z， YAN X T， et al. Arginyl-fructosyl-glucose， a major Maillard reaction product of red ginseng， attenuates cisplatin-induced acute kidney injury by regulating nuclear factor κB and phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signaling pathways[J]. J Agric Food Chem， 2019，67（20）：5754-5763.

[11]袁春雨，孫從松，孫業祥，等. 高滲鹽溶液減輕嚴重燙傷大鼠早期肺損傷的機制研究[J]. 中華危重病急救醫學， 2018，30（9）：867-871.

[12]李佳斯，朱美意，歐陽軍，等. 限制性液體復蘇對失血性休克大鼠炎癥因子表達與免疫功能的影響[J]. 中國老年學雜志， 2018，38（7）：1678-1680.

[13]LIN Y Y， QIU T， WEI G F， et al. Role of histone post-translational modifications in inflammatory diseases[J]. Front Immunol， 2022，13：852272.

[14]XU L， KANG F， HU W， et al. Higher concentration of hypertonic saline shows better recovery effects on rabbits with uncontrolled hemorrhagic shock[J]. Med Sci Monit， 2019，25：8120-8130.

[15]王小明，袁周，陳齊紅，等. 不同晶體液早期復蘇對感染性休克患者內環境的影響：一項前瞻性隨機對照研究[J]. 中華危重病急救醫學， 2018（9）：824-829.

[16]ALMAC E， AKSU U， BEZEMER R， et al. The acute effects of acetate-balanced colloid and crystalloid resuscitation on renal oxygenation in a rat model of hemorrhagic shock[J]. Resuscitation， 2012，83（9）：1166-1172.

[17]DICKINSON M， JOHNSTONE R W， PRINCE H M. Histone deacetylase inhibitors： Potential targets responsible for their anti-cancer effect[J]. Invest New Drugs， 2010，28（Suppl 1）：S3-S20.

[18]趙先鋒. 中醫藥治療慢性腎衰竭研究進展[J]. 現代中西醫結合雜志， 2014，23（2）：217-220.

[19]黃壯偉，吳格怡，黃心蔚. 紅景天苷調控炎癥反應及氧化應激機制對慢性間歇性缺氧大鼠心功能的保護作用[J]. 中國醫藥， 2022，17（9）：1338-1342.

[20]賈真，張方毅. 紅景天對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用研究[J]. 國醫論壇， 2020，35（4）：62-64.

[21]史穎，張健煜，唐逸，等. 內皮素-1及其受體在缺血再灌注大鼠腦內的分布特征[J]. 醫學研究生學報， 2019，32（7）：700-704.

[22]張蓬杰，樊小寶，杜鵬，等. 紅景天苷預處理對大鼠移植腎缺血再灌注損傷的保護[J]. 臨床腎臟病雜志， 2019，19（3）：191-196.

[23]CHEN H， ZHU J， LE Y F， et al. Salidroside inhibits doxorubicin-induced cardiomyopathy by modulating a ferroptosis-dependent pathway[J]. Phytomedicine， 2022，99：153964.

[24]DEKKER S E， BIESTERVELD B E， BAMBAKIDIS T， et al. Modulation of brain transcriptome by combined histone deacetylase inhibition and plasma treatment following trauma-tic brain injury and hemorrhagic shock[J]. Shock， 2021，55（1）：110-120.

[25]高曉華. 異羥肟酸對高原失血性休克大鼠肺組織閉合蛋白表達的影響[D]. 蘭州大學， 2019.

[26]劉瑤，呂艷霞，呂會新，等. 不同劑量瑞芬太尼對大鼠腎臟缺血再灌注損傷的影響[J]. 中華麻醉學雜志， 2011，31（1）：99-101.

[27]CHUNCHAI T， APAIJAI N， BENJANUWATTRA J， et al. Erythropoietin administration exerted neuroprotective effects against cardiac ischemia/reperfusion injury[J]. Curr Res Pharmacol Drug Discov， 2022，3：100124.

[28]馬麗，林志龍，羅紅敏，等. 丙酮酸腹膜透析液對大鼠失血性休克靜脈液體復蘇后腹腔臟器的保護作用[J]. 感染、炎癥、修復， 2013，14（2）：84-87.

[29]XIE Y B， SHI X F， SHENG K， et al. PI3K/AKT signaling transduction pathway， erythropoiesis and glycolysis in hypoxia （review）[J]. Mol Med Rep， 2019，19（2）：783-791.

[30]YUAN C Y， WANG Q C， CHEN X L， et al. Hypertonic saline resuscitation protects against kidney injury induced by severe burns in rats[J]. Burns， 2019，45（3）：641-648.

[31]胡森，盛志勇. 口服補液：戰爭或突發事故及災害時救治燒傷休克的液體復蘇途徑[J]. 解放軍醫學雜志， 2008，33（6）：635-636.

[32]胡森，侯經元，周國勇，等. 口服補液對40%血容量失血大鼠組織灌流、臟器功能及存活率的影響[J]. 中華創傷雜志， 2010，26（5）：460-462.

（本文編輯 耿波 厲建強）