經(jīng)典名方升陷湯的研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析△

周浩明，樂世俊，2*，劉文娟，崔東曉，付瑞嘉，唐于平*

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 712046；2.河北中醫(yī)藥大學(xué) 河北省中藥資源利用與質(zhì)量評價(jià)國際聯(lián)合研究中心，河北 石家莊 050200

升陷湯為2018 年國家中醫(yī)藥管理局公布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的經(jīng)典名方之一，始載于清代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》[1]，記載“治胸中大氣下陷，氣短不足以息，或努力呼吸，有似乎喘，或氣息將停，危在頃刻”，原方為“生黃芪六錢，知母三錢，柴胡一錢五分，桔梗一錢五分，升麻一錢”[2]。作為治療大氣下陷證代表方劑，現(xiàn)代臨床研究多將其用于治療冠心病、慢性心力衰竭、心絞痛、呼吸窘迫綜合征、肺纖維化等，療效顯著，開發(fā)前景良好。方中生黃芪大補(bǔ)元?dú)猓骖櫻a(bǔ)氣升氣功效，為方中君藥；然其性微溫，故配以清熱瀉火、滋陰潤燥的知母制黃芪之溫性，為方中佐藥；柴胡、升麻升舉陽氣，使下陷大氣自左右而升，助黃芪舉陷升提，為方中臣藥；桔梗作為方中使藥，具有載藥上行之效，故配之使諸藥上行至胸中[1]。

質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）是由劉昌孝院士[3]于2016 年提出的新概念，是指中藥材、飲片、單方制劑或復(fù)方制劑在生產(chǎn)加工過程中具有中藥安全性和有效性的標(biāo)志性化學(xué)物質(zhì)，為規(guī)范中藥及其產(chǎn)品的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。本文旨在對近年來升陷湯的研究進(jìn)展進(jìn)行整理歸納與分析，在此基礎(chǔ)上參考Qmarker 的質(zhì)量傳遞與溯源、有效性、特有性、可測性和復(fù)方配伍的“五原則”對升陷湯的Q-marker 進(jìn)行預(yù)測分析，以此為經(jīng)典名方升陷湯的質(zhì)量控制體系建立提供參考依據(jù)。

1 化學(xué)成分

中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、綜合作用的特點(diǎn)，其藥效物質(zhì)成分復(fù)雜，尋找能夠全面反映復(fù)方質(zhì)量的客觀評價(jià)方法是關(guān)鍵。目前已有研究對升陷湯組方藥材和全方的化學(xué)成分展開全面分析。

黃芪的主要成分為皂苷、黃酮、氨基酸、生物堿類等，其中包括黃芪甲苷、黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、異黃芪皂苷Ⅰ、異黃芪皂苷Ⅱ、異黃芪皂苷Ⅳ、大豆皂苷Ⅰ等40 余個(gè)皂苷類成分[4-6]；毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、染料木苷、芒柄花苷、美迪紫檀苷、芒柄花素、染料木素、金絲桃苷、異槲皮素苷、槲皮素、山柰酚、黃芩素、異鼠李素、異鼠李素-3-O-葡萄糖苷、3-羥基-9,10-二甲氧基紫檀烷等黃酮類成分[7-8]；亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、丙氨酸等氨基酸類成分[9]；黃芪多糖（APS1-APS4）等多糖類成分[10-12]。

知母的主要成分為皂苷、生物堿、蒽醌、黃酮類等，其中包括知母皂苷A-Ⅰ、知母皂苷A-Ⅱ、知母皂苷B-Ⅰ、知母皂苷B-Ⅱ、知母皂苷B-Ⅲ等皂苷類成分[13-15]；N-對位阿魏酰基酪胺、N-反式阿魏酰基酪胺、N-順式阿魏酰基酪胺等生物堿類成分[16]；大黃酚、大黃素等蒽醌類成分[17-18]；芒果苷、異芒果苷、新芒果苷等黃酮類成分[19-22]。

柴胡的主要成分為皂苷、黃酮、揮發(fā)油、甾醇類等，其中包括柴胡皂苷A、柴胡皂苷B2、柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、柴胡皂苷E、柴胡次皂苷D、3"-O-乙酰柴胡皂苷A、羥基柴胡皂苷A 等皂苷類成分；槲皮素、山柰酚、異鼠李素、異鼠李素-3-O-葡萄糖苷、柴胡色原酮酸等黃酮類成分[23-25]；戊酸、松油醇、棕櫚酸、2,4-癸二烯醛、月桂酸、反油酸、亞油酸甲酯等揮發(fā)油類成分[26]；胡蘿卜苷、β-谷甾醇、α-菠菜甾醇、豆甾醇、豆甾-7-烯醇等甾醇類成分[27-31]。

升麻的主要成分為酚酸、色原酮、皂苷類等[32]，其中包括阿魏酸、異阿魏酸、升麻酸、咖啡酸等酚酸類化學(xué)成分；刺芒柄花素、升麻素等色原酮類成分；升麻苷A、升麻苷F、升麻醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷等皂苷類成分[33-39]。

桔梗的主要成分為皂苷、黃酮類等[40]，其中包括桔梗皂苷A、桔梗皂苷B、桔梗皂苷D、去芹糖桔梗皂苷D 等皂苷類成分[41]；芹菜素7-O-葡萄糖苷、木犀草素、芹菜素等黃酮類化合物[42-44]。

與組方藥材中含有的化學(xué)成分相對應(yīng)，經(jīng)典名方升陷湯中主要含有皂苷、黃酮、酚酸類化合物（表1）。在升陷湯全方化學(xué)成分研究方面，詹勤[45]利用超高效液相色譜四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法（UPLCQ-TOF/MS）對80%甲醇提取的升陷湯中化合物進(jìn)行了分析鑒定，共鑒定出36 個(gè)化學(xué)成分，包括新芒果苷、咖啡酸、芒果苷、異芒果苷、蘆丁、毛蕊異黃酮苷、蜂斗菜酸、阿魏酸、異阿魏酸、知母皂苷B、知母皂苷B-Ⅱ、知母皂苷E1、知母皂苷O、知母皂苷N、芒柄花苷、桔梗皂苷D、黃芪甲苷、黃芪皂苷Ⅰ、柴胡皂苷A、柴胡皂苷C、毛蕊異黃酮、刺芒柄花素等。Wang等[46]采用超高效液相色譜-離子淌度-四極桿串聯(lián)飛行時(shí)間質(zhì)譜法（UPLC-IMS-Q-TOF/MS）從升陷湯的70%甲醇回流提取物中共鑒別出120個(gè)活性成分，包括毛蕊異黃酮苷、知母皂苷B-Ⅱ、桔梗皂苷D、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、新芒果苷、升麻酸A 等。除此之外，有研究建立了升陷湯標(biāo)準(zhǔn)湯液的UPLC指紋圖譜，并分別測定苯丙酸類化合物異阿魏酸，毛蕊異黃酮葡萄糖苷、刺芒柄花苷、毛蕊異黃酮、芒柄花黃素、芒果苷5 個(gè)黃酮類和知母皂苷B-Ⅱ、桔梗皂苷D、黃芪甲苷3個(gè)皂苷類成分含量，為升陷湯標(biāo)準(zhǔn)湯液質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)[47-48]。

表1 單味藥材與升陷湯復(fù)方共有主要化學(xué)成分信息

2 藥理作用

2.1 對心血管疾病的藥理作用

根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》數(shù)據(jù)顯示，我國居民心血管疾病死亡率占疾病總死亡率首位，給居民和社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[49]。在升陷湯治療心血管相關(guān)疾病藥理研究方面，Huang等[50]利用阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)升陷湯能夠降低大鼠血清乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）的水平，提高射血分?jǐn)?shù)（EF）和分?jǐn)?shù)縮短（FS）接近正常水平，并且緩解阿霉素誘導(dǎo)后的心肌細(xì)胞功能障礙。Zhang等[51]研究也證明升陷湯能夠降低心力衰竭大鼠LDH 和CK 水平，對充血性心力衰竭大鼠的具有治療效果。

作用機(jī)制方面，升陷湯能夠通過抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低氧化應(yīng)激等過程治療心血管疾病。金曉玲等[52]通過研究缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)H9c2心肌損傷細(xì)胞模型，證明升陷湯及單味藥材能夠過抑制細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）及Ca2+的濃度從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)升陷湯與黃芪單味藥治療效果較好。而滿緩等[53]證實(shí)了升陷湯可通過降低細(xì)胞內(nèi)ROS、LDH 水平及Ca2+的濃度，實(shí)現(xiàn)治療阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷。除此之外，Yao 等[54]研究發(fā)現(xiàn)，升陷湯能夠通過下調(diào)觸發(fā)受體1（TREM1）的表達(dá)來降低阿霉素誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞凋亡，并且還能顯著逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心臟毒性。有研究表明升陷湯能夠下調(diào)神經(jīng)肽Y（NPY）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素b（CRHB）相關(guān)基因的表達(dá)，協(xié)調(diào)γ-氨基丁酸（GABA）能突觸、谷氨酸能突觸的平衡從而抑制交感神經(jīng)興奮，調(diào)節(jié)鈉、鉀通道，實(shí)現(xiàn)治療烏頭堿誘導(dǎo)斑馬魚心臟損傷的作用[55]。升陷湯也能顯著緩解慢性心力衰竭引起的肝功能障礙，減少充血性心力衰竭大鼠心肌損傷和緩解心臟能量供應(yīng)，其機(jī)制可能與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（PGC-1α）信號通路的激活有關(guān)[56]。

升陷湯中多種活性成分能通過促進(jìn)血管生成、抑制心肌纖維化和凋亡、改善能量代謝等途徑治療心血管疾病。黃芪總皂苷能夠改善心力衰竭大鼠心功能，減少心肌細(xì)胞凋亡[57]。Sui 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能夠減少心肌梗死面積，并且通過激活非受體酪氨酸激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路促進(jìn)血管生成，發(fā)揮治療心力衰竭的作用。黃芪甲苷能夠明顯降低心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡，抑制大鼠心肌組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達(dá)而改善心肌纖維化，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[59-60]。有研究表明，黃芪總黃酮能夠明顯降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）水平、減少主動(dòng)脈脂質(zhì)條紋面積、抑制缺血，并且改善動(dòng)脈粥樣硬化的抗氧化活性[61]。芒柄花素夠通過轉(zhuǎn)錄因子4（KLF4）在轉(zhuǎn)錄和翻譯過程負(fù)向調(diào)控類固醇受體RNA 激活因子（SRA）的表達(dá)，從而減弱血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞的形成及其在動(dòng)脈壁上的積聚，發(fā)揮減緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[62]。柴胡中活性成分柴胡皂苷能夠顯著降低離體大鼠缺血-再灌注（I/R）心肌CK、LDH、丙二醛（MDA）水平和心肌梗死面積，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[63]。其中柴胡皂苷D 能夠降低過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)心肌損傷細(xì)胞ROS、LDH、MDA含量，并能通過激活過氧化物酶體增殖子活化受體（PPAR）-γ/核轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）/抗血紅素加氧酶-1（HO-1）通路，增強(qiáng)氧化應(yīng)激抵抗，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[64]。有研究表明，不同劑量知母皂苷B-Ⅱ能夠明顯降低脂多糖（LPS）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、前列腺素（PG）E2水平，其作用機(jī)制可能與上調(diào)長鏈非編碼RNA（XLOC_032768）的表達(dá)有關(guān)[65]。芒果苷可以明顯改善血瘀大鼠血液流變性和心肌損傷[66]。阿魏酸能有效保護(hù)心臟免受氧化應(yīng)激和炎癥的影響，并且可以通過調(diào)節(jié)miR-499-5p/p21 信號通路，減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化和細(xì)胞凋亡[67]。此外，異阿魏酸能夠通過絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（Akt1）/內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）途徑增加NO 的局部水平，幫助維持健康的血管功能[68]。桔梗中活性化合物桔梗皂苷D 顯著降低心肌梗死大鼠左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD），升高左心室短軸縮短率（LVFS）和左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并且通過抑制血管緊張素Ⅱ 1 型受體（AT1）/心肌錨定重復(fù)蛋白（CARP）信號通路而緩解心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞凋亡[69]。

2.2 對肺部疾病的藥理作用

中醫(yī)認(rèn)為氣虛是肺纖維化核心證候要素，益氣升陷為治療肺纖維化的關(guān)鍵治法。張旭輝等[70-71]研究發(fā)現(xiàn)升陷湯主要通過改善大鼠肺功能，提高氧分壓（PO2）和血氧飽和度（SO2），并降低二氧化碳分壓（PCO2），從而發(fā)揮治療肺纖維化的作用，其機(jī)制可能與通過降低肺纖維化大鼠肺組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1 和SMAD2蛋白的表達(dá)，提高肺表面活性物質(zhì)蛋白D（SP-D）和SMAD7 蛋白的表達(dá)有關(guān)。除此之外，升陷湯能夠在體外抑制A549肺癌細(xì)胞，并且在小鼠體內(nèi)下調(diào)血清中缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）誘導(dǎo)腫瘤壞死，發(fā)揮治療肺腺癌的作用[72]。

有研究表明，黃芪中總多糖、總皂苷和總黃酮均不同程度抑制肺泡炎癥，改善肺纖維化，且黃芪總黃酮的治療作用最為明顯[73]。異鼠李素能夠顯著升高急性肺損傷大鼠PO2，降低PCO2和TNF-α等炎癥因子水平，其機(jī)制可能通過抑制Toll 樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB 信號通路發(fā)揮治療高氧誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷作用[74]。此外，知母中活性成分芒果苷能夠減輕高氧誘導(dǎo)的新生小鼠肺纖維化，并且同樣可以通過抑制NF-κB 活化來減輕肺損傷和炎癥反應(yīng)[75]。柴胡皂苷B2能夠降低LPS誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷血清TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6 水平，并且明顯增加血清內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低MDA 活性，提高機(jī)體的抗氧化能力[76]。劉佳芹等[77]研究發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮可能通過調(diào)控中凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax 的表達(dá)，抑制SPC-A1 裸鼠移植瘤的生長并促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。祖翡翠等[78]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D 可能抑制JAK2/STAT3 信號通路，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡。

2.3 對重癥肌無力的藥理作用

王新志教授認(rèn)為重癥肌無力主要是由于脾虛下陷、精微不輸所導(dǎo)致，故用升陷湯以治[79]。朱潔等[80]研究發(fā)現(xiàn)升陷湯能夠通過升高CD4+淋巴細(xì)胞含量并改善其功能，降低CD4+/CD8+的比例，降低干擾素（IFN）-γ含量，抑制乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）的合成或促進(jìn)其降解，起到治療大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力的作用。升陷湯還可以通過降低外周血血清IFN-γ、IL-4 和IL-17 含量，升高TGF-β含量，提高外周血淋巴細(xì)胞CD4+CD25+Foxp3+Treg比例，使實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力大鼠恢復(fù)免疫平衡穩(wěn)態(tài)[81-82]。除此之外，有研究表明升陷湯中主要活性成分黃芪甲苷能夠改善重癥肌無力小鼠的肌肉力量和體質(zhì)量，同時(shí)也能夠顯著降低脾組織中輔助性T 細(xì)胞（Th1、Th17）及其分泌的細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-17）含量，升高Treg細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子TGFβ含量，從而有效改善小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力的癥狀[83]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 冠心病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是臨床最常見的心血管疾病之一，其病因是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變，從而造成心肌缺血、缺氧或壞死，給患者、家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。目前，臨床治療冠心病的主要藥物有鈣離子拮抗劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑等，這些藥物起效快，但長期服用可能會引起凝血系統(tǒng)障礙從而導(dǎo)致出血、心率減慢、血壓降低等不良反應(yīng)[84]。中醫(yī)認(rèn)為冠心病屬“厥心痛”“胸痹”范疇，其根本病因病機(jī)是“陽微陰弦”，是一種本虛標(biāo)實(shí)證[85]。瘀血是冠心病所有證型中首要的病理因素及病理產(chǎn)物，心血瘀阻型是冠心病最常見證型。因此，中醫(yī)在冠心病的臨床治療中常采用活血化瘀、調(diào)暢氣機(jī)等方法。

常佳歡[86]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過升陷湯治療后70 例冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者胸痛、胸悶、氣短、心悸、乏力、脘腹下墜感等癥狀明顯改善，并可以改善患者的心電圖，ST 段降低，在治療后回升0.5 mV 以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波變淺并由平坦變?yōu)橹绷ⅲf明升陷湯加減治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛療效明顯。吳欣芳等[87]還研究了升陷湯加味治療氣虛下陷型冠心病室性早搏，結(jié)果顯示，治療4 周后能夠顯著減少患者的早搏發(fā)作次數(shù)，并且提高患者的心率變異性，也改善患者的胸悶、氣短等癥狀。韋周菊[88]觀察了益氣升陷湯治療冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后氣虛下陷證的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣升陷湯治療組總有效率為86.67%，明顯高于對照組（73.33%），并且益氣升陷湯組調(diào)血脂作用優(yōu)于對照組。

臨床上通常在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上結(jié)合升陷湯治療冠心病，安桐志等[89-90]將72 例“痰瘀毒互結(jié)型”冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組采用西醫(yī)常規(guī)療法，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合升陷湯加減，結(jié)果發(fā)現(xiàn)升陷湯加減治療組總有效率為77.78%，明顯高于對照組的58.33%，2組患者治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油含服量較治療前明顯降低并且治療組患者以上3 項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對照組，并且治療組的血滯各項(xiàng)指標(biāo)血清TC、三酰甘油（TG）、LDL-C、HDL-C、纖維蛋白原（FIB）、全血比黏度及血漿黏度均明顯低于對照組，表明升陷湯可以有效改善冠心病心絞痛患者臨床癥狀，降低心絞痛發(fā)作次數(shù)及心肌耗氧。李煥[91]研究發(fā)現(xiàn)用藥4 周后，試驗(yàn)組升陷湯加味和西醫(yī)規(guī)范化治療能夠有效緩解心絞痛、胸痛、胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力和面色紫暗等癥狀，試驗(yàn)組緩解心絞痛癥狀中醫(yī)癥狀療效總體有效率97.22%，優(yōu)于西醫(yī)規(guī)范化治療對照組總有效率72.22%，并且試驗(yàn)組心電圖療效總有效率75.0%，更優(yōu)于對照組總有效率47.2%。王衛(wèi)國等[92]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬加味升陷湯能夠有效改善冠心病左室舒張功能不全患者左室舒張功能，顯著提高臨床療效。除此之外，張明燕等[93]采用升陷湯聯(lián)合運(yùn)動(dòng)為主的家庭康復(fù)訓(xùn)練治療110 例穩(wěn)定性冠心病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者的血脂指標(biāo)（包括TC、TG 和LDL-C）均低于治療前，而HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 心力衰竭

慢性心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能受損，導(dǎo)致心室射血功能下降、心排血量不足，以肺淤血或體循環(huán)淤血等為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。治療該病首先需要緩解患者呼吸困難、缺氧等癥狀，然后改善其他相關(guān)癥狀、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，提高生活質(zhì)量。治療該病的常用藥物有利尿劑、β受體阻滯劑等，而因患者癥狀、體征、藥物耐受或不良反應(yīng)等情況不同，需采用不同類型藥物治療[94]。

姚磊等[95]研究發(fā)現(xiàn)用藥8周后，升陷湯能顯著改善慢性左心衰患者心功能，提高其臨床治療效果，并且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。安桐志等[96]還研究了五苓加味升陷湯治療74 例慢性左心衰患者的療效，結(jié)果顯示治療組患者治療總有效率91.89%顯著高于對照組70.27%，B 型鈉尿肽（NT-proBNP）水平降低，LVEF升高，說明常規(guī)藥物聯(lián)合五苓升陷湯加減能更有效改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀。

鄒曉琪等[97]將92 例慢性心力衰竭患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組，對照組給予口服常規(guī)化學(xué)藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加上升陷湯，2 組均連續(xù)治療4 周后觀察各項(xiàng)指標(biāo)及療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組和對照組的中醫(yī)證候療效總有效率分別為95.65%和82.61%，臨床療效總有效率分別為91.3% 和84.78%，2 組血清NT-proBNP、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平均降低并且治療組明顯低于對照組。趙玉珂等[98]同樣用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療慢性心力衰竭氣虛血瘀證，將60 名該病患者隨機(jī)分為西醫(yī)治療對照組和在西醫(yī)基礎(chǔ)上加服升陷湯加味組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組心功能療效有效率為93.34%，高于對照組66.67%，中醫(yī)證候療效有效率為96.67%，高于對照組70.00%，并且血清NT-proBNP 水平均降低，LVEF提高，但治療組效果更加明顯，表明升陷湯加味聯(lián)合西醫(yī)綜合治療慢性心力衰竭氣虛血瘀證效果更佳。張超等[99]研究了加味升陷湯治療氣虛水停型心力衰竭，120 例患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療對照組和加味升陷湯合并常規(guī)治療觀察組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組中醫(yī)證候評分明顯降低、6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）距離延長、NT-proBNP 水平降低、LVEF升高，并且觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，說明加味升陷湯可安全有效地改善氣虛水停型慢性心力衰竭患者臨床癥狀。李建華等[100]研究發(fā)現(xiàn)加味升陷湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片顯著降低LVEDD、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、NT-proBNP 水平，升高6MWT 和LVEF，有效地治療慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者。除此之外，張玉煥等[101]研究發(fā)現(xiàn)升陷湯隔藥灸治療能夠明顯降低氣虛血瘀型慢性心力衰竭患者的血清炎癥因子TNF-α及IL-6，改善患者心功能。

3.3 慢性阻塞性肺疾病

3.4 非小細(xì)胞肺癌

腫瘤相關(guān)性疲勞通常歸納于“虛勞”范疇，姚麗芳[107]采用升陷湯加減降低肺脾氣虛型非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性疲勞的程度，治療有效率為94.4%，而常規(guī)化學(xué)藥治療的有效率僅為77.1%。蘇杭等[108]的研究結(jié)果同樣證明了升陷湯可以有效改善非小細(xì)胞肺癌化療患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量水平，并且減少患者的疲勞度。蘇春雨等[109]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，升陷湯改善非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者術(shù)后疲倦、心悸、氣促及咳嗽等癥狀并且顯著提升患者生活質(zhì)量。周梅等[110]研究發(fā)現(xiàn)升陷湯聯(lián)合紫杉醇化療治療非小細(xì)胞肺癌患者，能夠改善其癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，減輕化療所帶來的不良反應(yīng)。

3.5 胃下垂

胃下垂是指胃小彎弧線最低點(diǎn)低于兩側(cè)骸嵴連線，是常見的臟器下垂疾病之一，根據(jù)臨床癥狀歸屬于中醫(yī)“胃下”“胃脘痛”“胃緩”“痞滿”等范疇，病因病機(jī)主要與脾胃虛弱、飲食不節(jié)、勞累過度、七情內(nèi)傷等有關(guān)，導(dǎo)致脾胃功能失和、氣虛無力升舉而下垂[111]。毛永才[112]使用前瞻性設(shè)計(jì)觀察升陷湯治療44 例胃下垂患者，治療總有效率為93.18%，并且觀察過程中無不良反應(yīng)。楊淞龍[113]研究了30 例升陷湯加減治療脾虛氣陷型胃下垂患者，以27 例養(yǎng)胃顆粒治療脾虛氣陷型胃下垂患者作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均能夠改善患者脘腹脹痛、食欲減退等癥狀，但升陷湯治療組更優(yōu)，治療組的胃角切跡低于兩側(cè)骸嵴連線的距離明顯降低（P＜0.05），并且疾病療效總有效率86.67%，高于對照組70.47%。許秋玉[114]選取了74 例胃下垂患者作為試驗(yàn)對象，升陷湯加減治療組綜合療效總有效率94.30%，遠(yuǎn)高于對照組68.60%。除此之外，杜世華[115]研究了推拿配合升陷湯治療胃下垂患者，96 例患者隨機(jī)分為推拿配合升陷湯治療組和補(bǔ)中益氣丸對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率96%，高于對照組76%，并且治愈率62%遠(yuǎn)高于對照組11%，治療過程中無不良反應(yīng)。

4 升陷湯Q-marker預(yù)測分析

劉昌孝院士為提升我國中藥材及其產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量控制水平提出了Q-marker概念，對中藥質(zhì)量存在的問題及Q-marker提出的依據(jù)做出全面分析，并從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、復(fù)方配伍環(huán)境、成分可測性5個(gè)方面對Q-marker的概念及其確定的思路和方法進(jìn)行了論述[3]。本研究從這5 個(gè)方面對升陷湯Q-marker進(jìn)行預(yù)測，總體研究路徑見圖1。

圖1 基于“五原則”的升陷湯Q-marker發(fā)現(xiàn)的研究路徑

4.1 基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-marker預(yù)測分析

以升陷湯中藥物“黃芪”“知母”“柴胡”“升麻”“桔梗”作為關(guān)鍵詞，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）檢索，結(jié)果得到升陷湯中有806 個(gè)成分，其中黃芪87 個(gè)、知母81 個(gè)、柴胡349 個(gè)、升麻187 個(gè)、桔梗102個(gè)。Wang等[46]采用UPLC-IMS-QTOF/MS結(jié)合UNIFI 軟件共鑒別升陷湯中120 個(gè)化合物（黃芪21 個(gè)，知母16 個(gè)，柴胡36 個(gè)，升麻26 個(gè)，桔梗26個(gè)，其中有5 個(gè)共有化合物），包括74 個(gè)皂苷、17個(gè)黃酮類化合物、7個(gè)肉桂酸衍生物、8個(gè)三萜和14個(gè)其他物質(zhì)。根據(jù)藥物口服生物利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18，結(jié)合文獻(xiàn)分析共篩選76 個(gè)活性成分，其中黃芪20 個(gè)（白樺脂酸、熊竹素、常春藤皂苷元、異鼠李素、黃芪異黃烷苷、7,2'-二羥基-3',4'-二甲氧基異黃烷、刺芒柄花素、毛異黃酮、山柰酚、葉酸、1,7-二羥基-3,9-二甲氧基紫檀烯、槲皮素等），知母15 個(gè)[金色酰胺醇酯、(3β,24E)-3-羥基-9,19-環(huán)羊毛甾-24-烯-26-酸、山柰酚、脫水淫羊藿素、菊黃質(zhì)、小星石蒜、豆甾醇、淫羊藿次苷Ⅰ、知母皂苷B、知母皂苷C、知母皂苷E、知母皂苷F、薯蕷皂苷元等]，柴胡17 個(gè)（蓽澄茄素、黃芩苷、豆甾醇、異鼠李素、山柰酚、曲克蘆丁、柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、α-菠菜甾醇、木犀草苷、槲皮素等），升麻17 個(gè)（7,8-二羥基升麻醇、維斯阿米醇、芍藥苷、β-谷甾醇、豆甾醇、升麻酸、升麻醇等），桔梗7 個(gè)（金合歡素、α-菠菜甾醇、木犀草素、刺槐素等）活性成分。Zhang 等[116]利用UPLC-Q-TOF/MS 鑒別25 個(gè)活性成分，其中黃芪5個(gè)（毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、刺芒柄花素），知母10 個(gè)（新芒果苷、異芒果苷、芒果苷、知母皂苷E1、purpureagitosid/25Spurpureagitosid、知母皂苷N、知母皂苷B-Ⅱ、知母皂苷B、知母皂苷Ⅰ/知母皂苷Ⅱ、知母皂苷A-Ⅲ），柴胡1 個(gè)（柴胡皂苷A），升麻6 個(gè)（咖啡酸、蜂斗菜酸、阿魏酸、異阿魏酸、2-feruloyl piscidic acid/2-isoferuloyl piscidic acid、7,8-二羥基升麻醇），桔梗3個(gè)（桔梗皂苷A、桔梗皂苷C、桔梗皂苷D）。

藥物一般只有在體內(nèi)經(jīng)過吸收、分布、代謝等生物途徑才能通過原型成分或代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用進(jìn)而產(chǎn)生藥效。因此，篩選出的藥物入血成分及其代謝物可用于其質(zhì)量控制，研究藥材入血成分的Q-marker 也可為闡明藥物作用機(jī)制、研究復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考。Huang 等[50]采用UHPLC-MS/MS 同時(shí)測定了升陷湯給藥后大鼠血漿中18 個(gè)化合物，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，入血成分包括咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、芒柄花素、毛蕊異黃酮、槲皮素、芒果苷、升麻素苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮苷、新芒果苷、蘆丁、知母皂苷A-Ⅲ、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、黃芪甲苷、知母皂苷B-Ⅱ、桔梗皂苷D。綜上所述，18個(gè)入血成分符合質(zhì)量傳遞與溯源原則。

4.2 基于成分特有性的Q-marker預(yù)測分析

黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao 或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根，主要化學(xué)成分有皂苷、黃酮、氨基酸、生物堿和黃芪多糖類等[117]。黃芪皂苷類是黃芪的主要活性成分，其中黃芪甲苷具有較強(qiáng)的特征性；黃酮類成分主要為毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素等[11]。黃芪甲苷和毛蕊異黃酮苷的含量被《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版確定為黃芪質(zhì)量控制的指標(biāo)[118]315-316。因此，將黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷和芒柄花素作為黃芪的特有性成分。

知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloidesBge.的干燥根莖，其主要化學(xué)成分有皂苷、黃酮、木脂素和多糖類等[119]。知母皂苷B-Ⅱ和芒果苷為《中國藥典》2020 年版的質(zhì)量控制指標(biāo)[118]222-223，知母皂苷B-Ⅱ的含量占知母甾體總皂苷的50%以上，并且芒果苷在根莖中含量能夠達(dá)到0.7%[120-121]。除此之外，新芒果苷、芒果苷、知母皂苷A-Ⅲ可作為不同產(chǎn)地知母質(zhì)量標(biāo)志的特有性化合物。

另外，預(yù)約裁定訴訟的司法審查還應(yīng)包括事實(shí)審，主要審查的是納稅人的交易事項(xiàng)是否符合預(yù)約裁定的條件。在預(yù)約裁定訴訟的事實(shí)審查中，著重審查納稅人已進(jìn)行交易的具體內(nèi)容、是否屬于一系列交易事項(xiàng)的一部分以及與已進(jìn)行交易有關(guān)的事實(shí)等內(nèi)容，以便對預(yù)約裁定是否適用于該交易作出準(zhǔn)確判斷。需要說明的是，預(yù)約裁定司法審查中的法律審與事實(shí)審并非存在著涇渭分明的界限。

柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.或狹葉柴胡B.scorzonerifoliumWilld.的干燥根，其主要化學(xué)成分有柴胡皂苷、揮發(fā)油、黃酮和多糖類等[25]。柴胡皂苷主要為柴胡皂苷A、柴胡皂苷B、柴胡皂苷C 和柴胡皂苷D 這4 種皂苷[122]，其中柴胡皂苷A 和柴胡皂苷D 的含量較高[118]293，并且是柴胡質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。

升麻本品為毛蔓科植物大三葉升麻Cimicifuga heracleifoliaKom、興安升麻C.dahurica(Turcz.)Maxim 或升麻C.foetidaL.的干燥根莖[118]75-76，其主要化學(xué)成分有三萜皂苷、色原酮和酚酸類等[123]。其中升麻的主要有效成分苯丙酸類和色原酮類具有多種藥理活性，包括阿魏酸、異阿魏酸和升麻醇木糖苷，較具特征性[37]。

桔梗為桔梗科植物桔梗Platycodon grandiflorum(Jacq.) A.DC.的干燥根，其主要化學(xué)成分有桔梗皂苷、黃酮類和酚酸類等。桔梗的主要特征性成分為桔梗皂苷D 和菊糖型果聚糖[124]，并且桔梗皂苷D為《中國藥典》2020年版的質(zhì)量控制指標(biāo)[118]289。

基于以上分析，將黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、新芒果苷、芒果苷、知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、阿魏酸、異阿魏酸、升麻醇木糖苷、桔梗皂苷D、菊糖型果聚糖作為升陷湯的特征性成分。

4.3 基于成分有效性的Q-marker預(yù)測分析

質(zhì)量控制的根本目的是對中藥有效性的控制，因此，有效是Q-marker 的核心要素。預(yù)測出的Qmarker 必須具有生物活性、安全性和有效性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本虛以氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀為主，本虛標(biāo)實(shí)是心衰的證候特征[125]。張建平教授認(rèn)為心系疾病大氣下陷之證，應(yīng)以升提為主。臨床應(yīng)用升陷湯益氣升陷，結(jié)合益氣健脾藥，發(fā)揮益氣升陷之功[126]。曲藝等[127]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了升陷湯治療心力衰竭的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素、山柰酚、黃芪多糖、黃芪甲苷等可能通過作用于TP53、ESR1、FN1、UBC、TNF-α等基因參與細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、自噬、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程。馬穎等[128]利用UPLC-Q-TOF/MS 整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究升陷湯治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18個(gè)入血成分，包括毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花苷、黃芪甲苷、升麻素苷、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、芒果苷、新芒果苷、知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、槲皮素、蘆丁、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D 和桔梗皂苷D，可能主要發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和保護(hù)心血管等藥理作用。

現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家根據(jù)主要表現(xiàn)認(rèn)為重癥肌無力危象屬脾胃虛弱，大氣下陷為其基本病機(jī)[129]。吳周燁[81]通過益氣升提法治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)升陷湯可以改善重癥肌無力大鼠臨床癥狀及體質(zhì)量下降趨勢。此外，張藝?yán)_等[130]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)研究升陷湯治療重癥肌無力的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷、槲皮素和木犀草素等多種活性成分可能主要作用于Akt1、TP53和ESR1等基因調(diào)控生物學(xué)功能發(fā)揮治療重癥肌無力的作用，并且通過實(shí)驗(yàn)證明升陷湯能夠明顯降低p-Akt蛋白的表達(dá)。

現(xiàn)代研究表明，升陷湯中藥效成分黃芪甲苷能夠通過Nrf2 誘導(dǎo)HO-1 蛋白表達(dá)從而減輕氧化應(yīng)激所致急性肝損傷，并且上調(diào)Bcl-2 的表達(dá)，降低Bax和胱天蛋白酶（Caspase）-3 水平，從而抑制肝細(xì)胞凋亡，并且黃芪甲苷能夠通過絲蘇氨酸蛋白激酶B（Akt）/糖原合酶激酶-3β（GSK3-β）/鋅指轉(zhuǎn)錄因子（SNAIL）信號通路治療心力衰竭小鼠的心肌纖維化，從而減輕心力衰竭[131-132]。除此之外，黃芪中黃芪多糖、黃芪甲苷、芒柄花素、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷具有抗氧化、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、心臟保護(hù)等藥理作用[133-137]；知母中知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、芒果苷具有抗血小板聚集、抗炎、抗腫瘤、心臟保護(hù)等藥理作用[65,138-140]；升麻中咖啡酸、阿魏酸和異阿魏酸具有抗氧化、調(diào)血脂、抗癌等藥理作用[141-143]；柴胡中柴胡皂苷A 和柴胡皂苷D 具有抗炎、抗腫瘤、保肝等藥理作用[144-145]；桔梗中桔梗皂苷D具有抗炎、心臟保護(hù)等藥理作用[146-147]。

因此，將黃芪多糖、黃芪甲苷、芒柄花苷、芒柄花素、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、芒果苷、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D 和桔梗皂苷D 作為升陷湯的有效性成分。

4.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-marker的預(yù)測分析

藥物發(fā)揮療效要基于復(fù)方配伍環(huán)境，同一味中藥在不同的復(fù)方中發(fā)揮作用的化學(xué)成分也不盡相同。藥物配伍或配伍比例不同，在煎煮過程中出現(xiàn)協(xié)同或拮抗等交互作用，產(chǎn)生增效、減毒等不同的變化，因此，按病情需要和藥性特點(diǎn)選擇配伍組合是影響質(zhì)量控制的重要因素[148]。升陷湯組方科學(xué)、配伍精巧，從處方配伍環(huán)境出發(fā)確定Q-marker 更具現(xiàn)實(shí)意義。Zhang等[116]研究發(fā)現(xiàn)去除桔梗后升陷湯的9個(gè)化合物大鼠血藥濃度發(fā)生變化，去除桔梗后升陷湯中的咖啡酸、異阿魏酸、芒柄花素、知母皂苷B-Ⅱ、知母皂苷B 和芒果苷最大血藥濃度增加，而芒柄花苷、毛蕊異黃酮苷和知母皂苷E1的最大血藥濃度增加并且芒柄花苷和毛蕊異黃酮苷的達(dá)峰時(shí)間提前。段連政[149]基于人工滲透膜研究升陷湯中配伍桔梗的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)桔梗能夠明顯增加黃芪甲苷、知母皂苷B-Ⅱ和異阿魏酸的含量溶出率，分別為36.07%、28.94%和8.77%，表明桔梗作為方中舟楫具有一定的科學(xué)性。徐文慧[150]通過君藥敲除法分析升陷湯中去除黃芪后主要成分含量變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除黃芪后明顯增加芒果苷、異阿魏酸的含量溶出率，降低桔梗皂苷D 的含量溶出率，含量平均變化率分別為37.09%、59.78%和36.10%，并且黃芪飲片-升陷湯全方毛蕊異黃酮苷平均轉(zhuǎn)移率為49.93%。這可能是由于黃芪性熱，故加知母制約其溫?zé)嶂裕⒐帐侵府?dāng)中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性成分可能與黃芪當(dāng)中的成分產(chǎn)生制約作用，這也說明升陷湯中五味藥材相輔相成作為一個(gè)整體共同發(fā)揮治療作用。金曉玲等[52]采用缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷模型驗(yàn)證升陷湯能夠抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞內(nèi)ROS 水平及Ca2+濃度，而方中各單味藥材具有較弱或沒有保護(hù)心肌細(xì)胞的功效，進(jìn)一步證明復(fù)方配伍整體功效的合理性。除此之外，滿緩等[53]通過阿霉素誘導(dǎo)心肌損傷體外實(shí)驗(yàn)證明升陷湯在降低心肌細(xì)胞內(nèi)ROS、LDH 和提高生存率方面明顯強(qiáng)于其他任何單味藥材處理組。黃翠云[151]建立了阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭大鼠模型，并檢測入血成分黃芪甲苷、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、芒柄花素、芒柄花苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、蘆丁、槲皮素、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、芒果苷、新芒果苷、桔梗皂苷D、知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、升麻素苷。基于以上分析，發(fā)現(xiàn)升陷湯中各味中藥材配伍能夠更好地發(fā)揮藥效，其中黃芪甲苷、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、蘆丁、槲皮素、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、芒柄花苷、芒柄花素、芒果苷、新芒果苷、知母皂苷E1、知母皂苷A-Ⅲ、知母皂苷B-Ⅱ、升麻素苷和桔梗皂苷D 對升陷湯的配伍環(huán)境具有重要意義。

4.5 基于成分可測性的Q-marker預(yù)測分析

從含量測定和指紋圖譜2 個(gè)方面預(yù)測升陷湯中具有可測性的Q-marker。《中國藥典》2020 年版規(guī)定黃芪、知母、柴胡、升麻、桔梗含量測定的指標(biāo)成分分別為黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、芒果苷、知母皂苷B-Ⅱ、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、異阿魏酸和桔梗皂苷D[118]75,222,289,293,315,316。楊婉等[47]等利用高效液相色譜法（HPLC）測定15 批標(biāo)準(zhǔn)煎液中指標(biāo)成分的質(zhì)量濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮苷（4.81～6.30 μg·mL-1）、芒柄花苷（1.50～1.78 μg·mL-1）、毛蕊異黃酮（3.50～4.65 μg·mL-1）、芒柄花素（1.33～1.63 μg·mL-1）、芒果苷（68.33～75.23 μg·mL-1）、異阿魏酸（3.50～5.65 μg·mL-1）可為升陷湯的質(zhì)量控制提供參考。常麗靜等[48]對升陷湯標(biāo)準(zhǔn)煎液中黃芪甲苷、知母皂苷B-Ⅱ和桔梗皂苷D進(jìn)行了含量測定，結(jié)果顯示其中3 個(gè)成分及其質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為黃芪甲苷（0.43～0.95 mg·g-1）、知母皂苷B-Ⅱ（4.53～12.94 mg·g-1）和桔梗皂苷D（0.61～1.13 mg·g-1），15 批樣品特征指紋圖譜中有6 個(gè)共有峰在檢測范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，為評價(jià)該經(jīng)方水煎液的質(zhì)量提供依據(jù)。Yang等[56]采用HPLC對6批升陷湯進(jìn)行指紋圖譜測定及相似度評價(jià)，標(biāo)定5 個(gè)共有峰，分別為芒果苷、阿魏酸、異阿魏酸、毛蕊異黃酮和柴胡皂苷A。此外，徐文慧[150]采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測器（HPLC-ELSD）和高效液相色譜-二極管陣列檢測器（HPLC-DAD）測定15 批升陷湯指紋圖譜并進(jìn)行相似度評價(jià)，對共有峰進(jìn)行歸屬，并識別黃芪甲苷、知母皂苷B-Ⅱ、桔梗皂苷D、芒果苷、異阿魏酸、毛蕊異黃酮苷。結(jié)合含量測定和指紋圖譜分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)升陷湯中分別有9 個(gè)指標(biāo)成分和24 個(gè)共有峰。綜上所述，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、芒果苷、知母皂苷B-Ⅱ、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、阿魏酸、異阿魏酸和桔梗皂苷D可作為升陷湯的可測性成分。

4.6 升陷湯潛在Q-marker

綜合以上分析，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、芒果苷、知母皂苷B-Ⅱ、阿魏酸、異阿魏酸和桔梗皂苷D 作為升陷湯中的特異性成分可以很好地入血發(fā)揮藥效，具有較高的含量，有利于質(zhì)量控制，并且符合復(fù)方配伍原則，因此，將其作為升陷湯的Q-marker，具體信息見表2。

表2 升陷湯的潛在Q-marker信息

5 討論

目前對升陷湯化學(xué)成分研究較少，從數(shù)據(jù)庫中共檢索單味藥材共806 個(gè)化學(xué)成分，然而從升陷湯中鑒定出的成分不足四分之一，并且缺乏單味藥材與升陷湯整體方劑入血成分差異分析；通過UPLC測定升陷湯標(biāo)準(zhǔn)煎液成分含量的研究中，缺乏臣藥柴胡相關(guān)化學(xué)成分的含量測定，這在一定程度上限制其整體方劑的質(zhì)量控制。

升陷湯主要發(fā)揮緩解心肌損傷、改善肺功能和治療重癥肌無力相關(guān)藥理作用，臨床應(yīng)用于治療心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及臟器下垂等疾病，并取得較為突出的效果。然而升陷湯在臨床應(yīng)用和現(xiàn)代藥理研究方面仍存在不足之處：目前臨床研究多為小樣本前瞻性研究為主，缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持；主要為短中期臨床療效觀察，缺乏長期療效的觀察，用藥過程中和結(jié)束后是否造成不良反應(yīng)不清楚；基礎(chǔ)藥理作用機(jī)制研究與臨床應(yīng)用發(fā)展不協(xié)調(diào)，在大量臨床研究的背景下缺乏相關(guān)整體基礎(chǔ)性研究；藥理作用機(jī)制研究多以細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，對于作用蛋白、信號通路等方面研究缺乏深入研究；升陷湯治療疾病的復(fù)雜多樣性與其成分復(fù)雜密切相關(guān)，在研究應(yīng)用中缺乏藥效物質(zhì)構(gòu)效關(guān)系。近年來，研究多通過代謝組、轉(zhuǎn)錄組、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多組學(xué)策略相結(jié)合，共同識別中藥活性成分，然而升陷湯這方面的研究少，能體現(xiàn)該復(fù)方整體效應(yīng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并未得到充分驗(yàn)證，這限制其藥理作用發(fā)展及其產(chǎn)品開發(fā)。因此，有必要從化學(xué)成分含量、體內(nèi)代謝過程及系統(tǒng)藥效學(xué)評價(jià)等方面對其進(jìn)行深度研究，開發(fā)更多的藥用價(jià)值，為升陷湯臨床辨證應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

6 結(jié)語

綜上，經(jīng)典名方升陷湯作為治療大氣下陷證的代表方劑沿用至今，主要用于治療心血管和肺部疾病，現(xiàn)代臨床已證明其對治療循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的疾病及臟器下垂等疾病具有顯著治療作用。升陷湯中主要含有皂苷、黃酮、苯丙酸類化合物等，能顯著提高化學(xué)藥常規(guī)治療有效率，改善患者癥狀。然而在眾多臨床應(yīng)用的治療情況下，升陷湯的基礎(chǔ)藥理及其物質(zhì)基礎(chǔ)研究十分薄弱。本文旨在整理分析有關(guān)升陷湯的藥理及臨床研究，并結(jié)合Q-marker 五原則建立升陷湯完整的質(zhì)量分析體系，為后續(xù)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和基礎(chǔ)性研究提供參考。

[利益沖突]本文不存在任何利益沖突。