加味當歸補血湯治療慢性心力衰竭伴貧血的Meta分析

李吉旭 張林 孟憲亮 李偉 陸海楠

摘要? 目的：運用Meta分析評價加味當歸補血湯治療慢性心力衰竭伴貧血的臨床療效。方法：檢索中文數據庫［中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）］和英文數據庫（EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science），收集加味當歸補血湯治療慢性心力衰竭伴貧血的隨機對照試驗（RCTs），采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。結果：共納入11項RCTs，涉及870例病人。Meta分析顯示：試驗組治療后臨床有效率明顯高于對照組［OR＝3.54，95%CI（2.34，5.35），P＜0.000 01］，中醫證候評分明顯低于對照組［MD＝－3.93，95%CI（－4.57，－3.28），P＜0.000 01］，N末端B型利鈉肽原明顯低于對照組［MD＝－1 104.11，95%CI（－1 669.10，－539.13），P＝0.000 1］，左室射血分數明顯高于對照組［MD＝8.02，95%CI（6.71，9.33），P＜0.000 01］，血紅蛋白水平明顯高于對照組［MD＝13.52，95%CI（3.95，23.09），P＝0.006］。結論：現有證據表明，加味當歸補血湯可有效改善慢性心力衰竭伴貧血病人的心功能和貧血狀態，提高治療有效率。

關鍵詞? 慢性心力衰竭；貧血；加味當歸補血湯；臨床療效；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.021

Meta-analysis of Modified Danggui Buxue Decoction for the Treatment of Chronic Heart Failure with Anemia

LI Jixu， ZHANG Lin， MENG Xianliang， LI Wei， LU Hainan

Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250000， Shandong， China

Corresponding Author? MENG Xianliang， E-mail： mengxianliang@163.com

Abstract? Objective：To evaluate the efficacy and safety of modified Danggui Buxue Decoction for the treatment of chronic heart failure（CHF） with anemia by Meta-analysis.Methods：The Chinese（CNKI，VIP，WanFang，SinoMed） and English（EMbase，PubMed，Cochrane Library，Web of Science） databases were searched to collect randomized controlled trials of modified Danggui Buxue Decoction for the treatment of CHF with anemia.Meta-analysis was performed using Revman 5.4.1 software.Results：A total of 11 RCTs with? 870 patients were included.Meta-analysis showed that the clinical effective rate in observation group was significantly higher than that in control group（OR＝3.54，95%CI 2.34-5.35，P＜0.000 01），the traditional Chinese medicine（TCM） score was significantly lower than that in control group（MD＝－3.93，95%CI －4.57-－3.28，P＜0.000 01），the N-terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP） was significantly lower than that in control group（MD＝－1 104.11，95%CI －1 669.10-－539.13，P＝0.000 1），the left ventricular ejection fraction（LVEF） was significantly higher than that in control group（MD＝8.02，95%CI 6.71-9.33，P＜0.000 01），and hemoglobin（Hb） was significantly higher than that in control group（MD＝13.52，95%CI 3.95-23.09，P＝0.006）.

Conclusion：Available evidence indicates that Modified Danggui Buxue Decoction can effectively improve cardiac function and anemia in patients with CHF and anemia，and improve clinical efficacy.

Keywords? ?chronic heart failure; anemia; modified Danggui Buxue Decoction; clinical efficacy; Meta-analysis

基金項目? 上海市名老中醫學術經驗研究工作室建設項目（No.SHGZS-2017014）

作者單位? 1.山東中醫藥大學（濟南 250000）；2.泰安市中醫醫院（山東泰安 271000）；3.上海中醫藥大學

通訊作者? 孟憲亮，E-mail：mengxianliang@163.com

引用信息? 李吉旭，張林，孟憲亮，等.加味當歸補血湯治療慢性心力衰竭伴貧血的Meta分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：320-325.

心力衰竭是心臟結構或功能異常使心室充盈或射血能力受損，心排血量不能滿足機體代謝需求，根據發病時間、速度不同，分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。流行病學調查顯示，我國慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病人約400萬例［1］，而心力衰竭伴貧血的病人亦不在少數。一項針對亞裔心力衰竭病人的研究顯示，33%～50%的病人存在貧血［2］。通過糾正CHF病人的貧血狀態可延長生存時間，但是臨床上增加紅細胞的選擇很少［3］，輸血作為改善貧血的短期療法，只能提供暫時的益處，并且有很多風險，國外有研究指出，未經治療的貧血約增加10%死亡風險，經輸血治療的貧血約增加70%死亡風險［4］；此外，國外薈萃分析表明，新型促紅細胞生成素（ESA）在糾正貧血的同時，會增加血栓栓塞事件的發生率［5］；研究表明，靜脈鐵劑可改善CHF伴貧血病人美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級、運動能力等，且不會增加不良事件［6］，然而缺乏大規模、多中心的心血管死亡率和發生率終點事件，以確定靜脈鐵劑對CHF病人的長期療效和安全性［7］。CHF伴貧血病人具有多因素性、病因病機復雜性的特點，作用單一、靶點明確的西藥必定存在某方面的缺陷，很大程度上阻礙了該病的治療，因此，中西醫結合有取長補短的優勢，故本研究系統評價加味當歸補血湯治療CHF伴貧血的療效，為臨床應用提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 納入標準

1.1.1? 研究類型

加味當歸補血湯治療CHF伴貧血的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。

1.1.2? 研究對象

符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］或歐洲心臟病學會CHF診斷標準［3］，確診為CHF，并且血紅蛋白（Hb）水平降低（女＜120 g/L，男＜130 g/L）。

1.1.3? 干預措施

對照組采取常規抗心力衰竭藥物聯合鐵劑，包括強心劑、利尿劑、鐵劑、福辛普利鈉、美托洛爾等藥物治療；試驗組在對照組基礎上聯用加味當歸補血湯。

1.2? 排除標準

非RCTs；綜述、會議報道、病例報道；研究方案不合理、數據錯誤及統計方法不恰當的文獻；無診斷標準或不符合CHF診斷標準；合并腫瘤及嚴重肝、腎功能不全者；重復發表的文獻僅選取數據最全的1篇。

1.3? 結局指標

臨床有效率；中醫證候積分；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；左室射血分數（LVEF）；Hb。

1.4? 文獻檢索策略

檢索中文數據庫［中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）］和英文數據庫（EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science）中加味當歸補血湯治療CHF伴貧血的RCTs。中文檢索詞為“當歸補血湯”“慢性心衰”“心力衰竭”“貧血”；英文檢索詞為“Danggui Buxue Decoction”“chronic heart failure”“heart failure”“anemia”，時間為建庫至2022年6月15日。

1.5? 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立篩選和提取資料，有爭議的文獻通過第3位研究員確認。首先，將檢索題錄入EndNote剔重；然后閱讀題目剔除明顯不相關文獻，閱讀摘要排除非RCTs；最后閱讀全文，確定納入文獻。提取的資料包括基線資料（題目、第一作者、發表時間、年齡、例數、病程、干預措施、療程）和結局指標。

1.6? 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價手冊5.4.1評估工具，具體評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局數據是否完整、選擇性報告結果及其他偏倚7個條目，分為低風險、未確定和高風險3個等級。

1.7? 統計學處理

采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析，二分類變量和連續性變量分別用比值比（OR）和均方差（MD）表示效應值，若研究結果間異質性小（P＞0.1且I2＜50%），則采用固定效應模型，反之，采用隨機效應模型。最后，通過繪制漏斗圖分析發表偏倚風險。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2? 結? 果

2.1? 文獻檢索結果

初檢文獻563篇，包括中文文獻432篇，英文文獻131篇；經過篩選，最終得到文獻11篇［8-18］，全部為中文文獻。文獻檢索流程及結果詳見圖1。

2.2? 納入研究的基本特征

本研究納入文獻11篇，涉及病人870例，均為住院病人，其中，試驗組435例，對照組435例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.3? 納入文獻偏倚風險評價

納入的11項研究［8-18］均為RCTs。11項研究［8-18］均提及“隨機”字樣，4項研究［8-10，16］采用隨機數字表法，1項研究［13］采用隨機抽樣法，1項研究［18］采用隨機抽簽法，5項研究［11-12，14-15，17］未描述具體隨機方法；所有文獻均未提及分配隱藏和盲法，納入研究結局數據均完整；所有研究均未對退出或失訪的情況進行報道，故存在偏倚風險的可能。詳見圖2、圖3。

2.4? Meta分析結果

2.4.1? 臨床有效率

8項研究［8-10，14-18］報道了治療后臨床有效率，各研究間異質性可接受（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組治療后臨床有效率明顯高于對照組［OR＝3.54，95%CI（2.34，5.35），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4.2? 治療后中醫證候積分

4項研究［9，12-13，15］報道了中醫證候積分，各研究間異質性可接受（P＝0.57，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組治療后中醫證候積分明顯低于對照組［MD＝－3.93，95%CI（－4.57，－3.28），P＜0.000 01］。

2.4.3? NT-proBNP

4項研究［9-10，12，15］報道了NT-proBNP水平，各研究間異質性可接受（P＝0.93，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組治療后NT-proBNP水平明顯低于對照組［MD＝－1 104.11，95%CI（－1 669.10，－539.13），P＝0.000 1］。

2.4.4? LVEF

3項研究報道了LVEF［10-11，14］，各研究間異質性可接受（P＝0.79，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組治療后LVEF水平明顯低于對照組［MD＝8.02，95%CI（6.71，9.33），P＜0.000 01］。

2.4.5? Hb

7項研究［8-12，14-15］報道了Hb，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組Hb水平明顯高于對照組［MD＝13.52，95%CI（3.95，23.09），P＝0.006］，詳見圖5。進行敏感性分析，依次剔除7項研究，其I2值與剔除前合并效應量比較差別不大且結局指標未發生顯著變化，證明結果較穩健。

2.4.6? 發表偏倚分析

對加味當歸補血湯聯合常規西藥治療CHF伴貧血病人有效率進行漏斗圖分析，結果顯示，分布不完全對稱，表示可能存在潛在的發表偏倚風險。

3? 討? 論

目前CHF伴貧血的機制不明，主要涉及以下幾方面：1）CHF病人營養缺乏，促紅細胞生成素和鐵元素缺失［19］；2）CHF治療中使用血管緊張素轉換酶抑制劑，導致促紅細胞生成素減少；3）腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活導致水鈉潴留，出現稀釋性貧血；4）CHF病人普遍存在慢性炎癥，進而誘導鐵調素增加，抑制肝細胞和巨噬細胞鐵的釋放，增加網狀內皮系統鐵的儲存［20］。CHF屬中醫學“心悸”“水腫”“喘證”范疇［21］，總屬于本虛標實之證，本虛以氣虛、陽虛為主，標實以瘀血、水飲居多，治療以益氣溫陽、化瘀利水為主［22］，加味當歸補血湯中以黃芪、當歸為君藥補氣生血，桑寄生、淫羊藿溫腎益精，丹皮活血，茯苓利水滲濕，諸藥合用共奏補虛瀉實、益氣活血、溫腎利水之效。現代藥理學研究證明，黃芪、當歸藥對可以改善造血微環境，促進促紅細胞生成素的生成［23-24］，同時減輕心肌損傷，增強心肌收縮力，改善心功能［25］；桑寄生、茯苓具有不同程度的利尿作用，可減輕心臟后負荷，改善心功能［26-27］；丹皮中含丹皮酚可通過BRCA1基因依賴的核因子E2相關因子2（Nrf2）抗氧化信號通路顯著抑制H9c2細胞內活性氧（ROS）水平，增強心肌細胞抗氧化能力［28］；淫羊藿苷可通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路起到減輕缺血再灌注損傷的作用，且可發揮一定的緩解炎癥反應、氧化應激反應效果［29］。

Meta分析結果顯示，試驗組病人臨床有效率明顯高于對照組，中醫證候積分明顯低于對照組，表明加味當歸補血湯可明顯改善CHF病人的臨床癥狀和臨床療效。NT-proBNP是腦鈉肽（BNP）前體，受貧血影響較?。?0］，可作為心功能變化的獨立預測因子，LVEF能有效反映CHF治療后的心臟泵功能［31］，試驗組NT-proBNP水平明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組，表明加味當歸補血湯可增強病人心肌收縮力，改善心功能。CHF病人紅細胞減少，攜氧能力下降，一氧化氮（NO）釋放導致血管舒張，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統激活，病人心率加快，心力衰竭癥狀加重，同時會加重水鈉潴留［32］，徐世瑩等［33］指出，CHF病人Hb水平與二尖瓣環舒張早期與心房收縮期峰值速度比率（E/A）呈正相關，因此，糾正貧血可以改善病人的心功能。Meta分析結果表明，試驗組病人Hb水平高于對照組，表明加味當歸補血湯可有效促進心力衰竭病人Hb的再生，改善病人的貧血狀態。有研究表明，黃芪和當歸可通過恢復T細胞免疫應答網絡的平衡，恢復造血干細胞的造血功能，且協同用藥優于單藥［34］。

本研究局限性體現在以下方面：1）文獻納入不夠全面，諸如增刊和灰色文獻無法獲取，可能存在發表偏倚；2）研究樣本量小，證據可靠性低；3）納入文獻普遍未實施盲法，試驗設計未遵循分配隱藏原則，會導致實施偏倚；4）納入研究的觀察時間從2周至3個月不等，一方面存在治療效果的偏倚，另一方面遠期療效及不良反應未知；5）納入的研究均未對不良反應進行報道，長期應用加味當歸補血湯安全性未知。因此，在后續研究中應注重方法學質量的提升，應用盲法以提高證據支持度，減少偏倚風險。

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（收稿日期：2022-09-21）

（本文編輯王麗）