新冠會成為第五種感冒冠狀病毒嗎？

被普遍忽視的四種人類冠狀病毒一直在傳播，卻不造成巨大傷害。這可能是SARS-CoV-2的未來。

COVID-19暴發后，實驗室加大了對四種廣泛傳播的人類冠狀病毒的研究力度，這些冠狀病毒會引起普通感冒

1889年11月，一種呼吸道疾病在幾周內侵襲了俄國圣彼得堡的一半居民。很快，它又席卷歐洲和世界其他地區。兩年后，英國衛生官員富蘭克林 · 帕森斯（H.Franklin Parsons）在一本極詳盡著作中描述了所謂的“俄羅斯流感”大流行。這種流行病一直肆虐到1894年。感染者似乎在出現癥狀前就能傳播病原體，疾病對老年人的殺傷力比對年輕群體大很多，干咳是很常見的癥狀，有些患者“味覺和嗅覺異常”，死亡人數不斷上升。當時人們非常懷疑病原體是由動物傳染給人類的。

聽起來像COVID-19？

2005年，比利時科學家提出，俄羅斯流感的罪魁禍首不是流感病毒，而是冠狀病毒。而在他們發表自己理論的三年前，兇猛的引起嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的冠狀病毒從動物傳播至人類，引發嚴重、致命的呼吸系統綜合征。于是，曾經默默無聞的冠狀病毒也因此廣受關注。比利時科學家團隊想知道，在一個多世紀前的俄羅斯流感中，是否也發生過類似SARS的情況。

根據分子線索，他們認為該冠狀病毒至今仍在傳播，名為OC43——對大多數人而言，它導致的癥狀和普通感冒差不多。截至目前，尚無直接證據支持其理論，不過另有兩個團隊會盡快研究19世紀末的組織樣本，嘗試確定該病毒首次成為人類病原體的時間。

自新冠暴發以來，科學界圍繞OC43和其他三種引起普通感冒的冠狀病毒開展一系列研究，其中包括即將進行的尋找OC43起源的工作。不過在新冠出現前，一直鮮有學者關注這四種病毒，它們的名字也都是死板的字母數字組合，即OC43、NL63、229E和HKU1。一些團隊正努力揭示它們如何從動物傳播給人類（也包含了探究SARS-CoV-2的起源）。這方面工作還有望闡明發現野生和家養動物中的其他冠狀病毒是否對人類構成威脅。有科學家正在探索：機體對上述四者的免疫反應與對SARS-CoV-2的反應之間是怎樣重疊和相互作用的。

眼下，OC43、NL63、229E和HKU1每年秋冬都要造訪人類免疫系統，造成30%的感冒事件。鑒于它們曾經可能也導致過嚴重疾病，一些病毒學家認為，這四種冠狀病毒的歷史預示新冠病毒溫和的未來。荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心的病毒學家莉亞 · 范德霍克（Lia van der Hoek）于2003年發現了NL63，她說：“這四種冠狀病毒是我們未來要面對的模型系統，SARS-CoV-2將成為一種普通感冒。至少這是我們想要的。”

第一種人類冠狀病毒是60年前從英國男孩鼻涕中分離出來的。1960—1961年冬天，英國普通感冒中心（CCU）的病毒學家戴維 · 泰瑞爾（David Tyrrell）和同事通過男學生留于紙巾的黏液尋找病毒。當無法確定樣本中病毒身份是否已知時，他們會給成年志愿者接種對應的鼻腔沖洗液的提取物，以確認樣本中某些物質真能引發感冒。

然而，這些帶病樣本中的任何物質都無法在標準培養基中生長。因此，他們轉向了一種針對某些流感和腺病毒開發的獨特培養系統：來自氣管（呼吸道病毒的理想棲息地）的纖毛細胞，從流產胎兒處提取得到。一個名為B814的樣本產出了一種新病毒。1965年，泰瑞爾和同事發表文章稱：“我們最開始是很不確定的，但現在相信B814毒株是一種與任何已知人類呼吸道病毒幾乎無關的病毒。”

1966年，泰瑞爾將B814樣本寄給了倫敦圣托馬斯醫院的瓊 · 阿爾梅達（June Almeida），一位沒大學學位卻才華橫溢的電子顯微鏡師。后者報告稱，她在患傳染性支氣管炎的雞和患肝炎的小鼠的樣本中看到了類似病毒顆粒。當然，她發表不了這些觀察結果。泰瑞爾在與他人合著的《“冷”戰：與普通感冒的斗爭》（Cold Wars： The Fight Against the Common Cold ）一書中寫道：“審稿人判說她制作的圖像只是流感病毒顆粒的糟糕。”

電子顯微鏡學家瓊·阿爾梅達（左，1963年）發現，被稱為B814的人類病毒（右），其形狀和從某些雞和小鼠中發現的病毒相似

阿爾梅達的B814新圖像令人信服地證明，各種病毒屬于一個彼此相關但未被識別的群體。“那我們應該怎么稱呼它們呢？”泰瑞爾回憶道，“‘流感樣’這類描述似乎有點無力、模糊，而且可能具備誤導性。”當時他和阿爾梅達注意到“這些病毒周圍有種光環”……因此冠狀病毒之名就誕生了。

大約同一時間，美國芝加哥大學的傳染病專家多蘿西 · 哈姆雷（Dorothy Hamre）和約翰 · 普羅克諾（John Procknow）正在該校醫學院學生中尋找新的感冒病毒。1966年，倆人報告稱，他們從一名患“輕微上呼吸道疾病”的參與者身上培養出一種病毒，并編號229E。他們向泰瑞爾提供了樣本，后者團隊讓志愿者感染該病毒，并再次通過紙巾黏液計數——結果顯示，229E引發了輕度感冒，類似B814。這兩種病毒在顯微鏡下看起來完全相同，但研究人員只能使229E適應細胞系——B814還沒被做任何遺傳比較就在歷史中消失了。

1966年，戴維·泰瑞爾通過將洗鼻液噴入志愿者的鼻子來尋找普通感冒病毒

美國國立衛生研究院（NIH）曾開展一項長期的感冒研究，項目團隊于1967年發文報告了第二種冠狀病毒OC43。那時年輕的醫生肯 · 麥金托什（Ken McIntosh）在NIH著名病毒學家羅伯特 · 查諾克（Robert Chanock）的實驗室負責該項目。麥金托什回憶道：“我們向NIH員工打廣告，如果你感冒了，請到7號樓三樓來，我們非常樂意為你清洗鼻腔并收集液體。”電子顯微鏡再次顯示一種與引發禽類傳染性支氣管炎的病毒形狀相似的病毒。（起初，麥金托什只能在泰瑞爾使用的器官培養基中培養它，但病毒后來適應了細胞系。“OC”源于器官培養基英文“organ culture”的首字母。）

不過自此之后，對新病毒的探索陷入停滯。麥金托什表示：“跟它們打交道太難太兇險了，以至于沒人愿意干這活。”到2003年1月，關于人類冠狀病毒的研究只有幾百項，而且大多數研究人員都對那些使動物患病的目標感興趣。荷蘭萊頓大學病毒學家埃里克 · 斯奈德（Eric Snijder）回憶起當時努力吸引同行參加他共同組織的關于巢狀病毒（nidoviruses，其中包括冠狀病毒）的會議并指出：“研究冠狀病毒對人類影響的工作很少。”

2003年4月，科學家報告稱，致命非典型肺炎（很快得名SARS）由冠狀病毒引發。隨著傳染病蔓延，SARS引起了國際恐慌。等到5月，斯奈德等人會議的參會登記截止之時，登記人數從130跳漲至170，SARS主題當然也被納入會議內容。一種人類冠狀病毒終于引起更廣泛的科學界關注。不久后，又有兩種冠狀病毒浮出水面。

范德霍克在荷蘭一名7個月大女嬰的鼻腔樣本中發現了后被她命名為NL63的病毒。該女嬰出現了發燒、紅眼病和流鼻涕的癥狀。荷蘭伊拉斯謨醫學中心的病毒學家羅恩 · 富歇爾（Ron Fouchier）與同事也同時發現了疑為NL63的病毒。兩方團隊的發現于2004年初春的幾周里相繼發布網絡。而在2004年結束之前，由當時中國香港大學臨床微生物學家胡釗逸領導的團隊在一名患不明原因肺炎的71歲男子身上發現了另一種人類冠狀病毒HKU1。

范德霍克和現任職于中國臺灣中興大學的胡釗逸都懷疑是否有更多學界尚未發現的人類冠狀病毒在廣泛傳播。范德霍克說道：“多年來，人們一直篩查呼吸道樣本……但沒發現其他‘普通感冒’冠狀病毒。我確信只有這四種。”

不過一些資深的冠狀病毒學家則持保留意見。“怎么可能只有四種？對此我不敢茍同。”蘇珊 · 韋斯（Susan Weiss）說道。這位美國賓夕法尼亞大學的病毒學家已研究冠狀病毒四十年。另一位艾奧瓦大學的老教授斯坦利 · 帕爾曼（Stanley Perlman）表示：“繼續尋找新的人類冠狀病毒非常重要。2002年，當我們找到229E和OC43時，我們覺得這就是全部了，但那不過是錯覺。”

在發現SARS冠狀病毒后的幾年內，科學家給出了令人信服的起源推測，果子貍和貉體內的一種病毒與導致人類患病的病毒相似。后來研究者在蝙蝠體內發現的一種病毒看起來很像SARS的祖先。這推動國際學界針對蝙蝠等動物樣本進行冠狀病毒采樣，并編目了數千個病毒序列。盡管大多數冠狀病毒只能通過對其基因組片段測序來識別——獲得在培養物中生長的完整病毒通常很困難——但該病毒家族在許多物種內繁榮發展。所有已知引發感冒的冠狀病毒似乎都來自其他哺乳動物。

家族歷史

冠狀病毒多次從蝙蝠或嚙齒動物傳播至駱駝、牛或果子貍等動物，然后再傳給人類。市場里出售的某些野生動物可能是新冠的中間宿主，當然這仍存爭議。

研究1890年代大流行的比利時研究人員對OC43基因組進行測序，結果表明，它與在牛身上發現的冠狀病毒有“顯著”遺傳相似性。利用牛病毒和OC43的估計突變率，他們創建了一個分子鐘，并計算出這兩種病毒在1890年前后（1815年～1918年）有個共同祖先。鑒于此，科學家想知道，來自牛的冠狀病毒是否作為一種更致命的病原體侵襲人類，然后隨時間推移演變成如今相對溫和的OC43。

上述工作發表于《病毒學雜志》（Journal of Virology）。作者之一、比利時魯汶大學的菲利普 · 雷米（Philippe Lemey）表示：“這似乎是個有趣的巧合，當我們估計牛病毒和人類OC43分岔的時間，估計結果竟然與俄羅斯流感流行的時間一致。”雷米和同事指出，1870年至1890年間，奶牛肺炎的流行導致工業化國家對動物進行“大規模撲殺”。這為撲殺人員提供了充足機會接觸牛呼吸道分泌物，其中可能含OC43的前身。

2022年，一個法國團隊于《微生物生物技術》（Microbial Biotechnology）雜志發表文章，報告了支持OC43假說的“非常初步”的生物學證據：他們從俄羅斯流感暴發時仍在世而于1914年戰死的一戰士兵牙髓中發現了該病毒的抗體。

所有將OC43與俄羅斯流感相聯系的分析都無法說服美國亞利桑那大學演化生物學家邁克爾 · 沃羅比（Michael Worobey）。沃羅比曾與雷米合作開展了有關新冠病毒起源的重要研究，正如他2014年于《美國國家科學院院刊》（PNAS）發文所指出的，“我認為此類關聯極不可能”，因為有“令人信服的證據”已將全球疫情與一種特定流感病毒變種相聯系，其中包括針對1876年出生人士樣本的研究，該研究發現了大流行期間出現的一種新型流感病毒抗體。

沃羅比現在希望通過獲取1890年前后在倫敦一所醫院就診的患者的存檔組織，并尋找流感或冠狀病毒的殘留基因序列，以解決上述爭論。來自西班牙的一個研究小組也在巴斯克醫學和科學史博物館鑒定了那個時期的“合適樣本”，并計劃盡快對其進行探究。

病毒學家多蘿西·哈姆雷（左）在20世紀60年代初進行了一項研究，即從芝加哥大學醫學院的學生群體中尋找普通感冒病毒，結果發現了229E，這是最早報道的人類冠狀病毒之一。1967年，羅伯特·查諾克（右）領導的NIH實驗室報告了人類冠狀病毒OC43的發現，研究人員在感冒員工的鼻腔沖洗液里發現了這種病毒

其他普通感冒冠狀病毒也被認為是從動物身上傳播出來的。德國柏林夏里特大學醫院病毒學家克里斯蒂安 · 德羅斯滕（Christian Drosten）的團隊于2009年報告稱，加納的蹄蝠（Hipposideros）攜帶229E的親戚。研究人員估計，蝙蝠病毒和229E有一共同祖先，可追溯至1659年至1803年之間——它可能在此期間找到了通向人類之路。

這個共同祖先可能與SARS病毒一樣，通過中間物種實現傳播。這一假設得到了實證支持：德羅斯滕團隊在阿拉伯半島和非洲的健康單峰駱駝中發現了229E的近親。此外，他們還繪制了引起中東呼吸綜合征的高致命性冠狀病毒（首現于2012年）從蝙蝠到駱駝再到人類的路徑。新冠病毒似乎也出現過類似情況，有證據表明它可能通過貉等動物宿主或其他易感物種而從蝙蝠傳至人類。

另外兩種感冒冠狀病毒的起源不太確定。NL63的祖先被發現于美國馬里蘭州的三色蝠中。根據《病毒學雜志》（Journal of Virology）2012年的一篇文章：基于與蝙蝠病毒的基因比較，估計NL63于822年前至563年前進入人類。HKU1的進化歷史最為模糊，但其基因序列與鼠肝炎病毒接近，這表明它起源于嚙齒動物。

德羅斯滕與合著者在2018年為《病毒研究進展》（Advances in Virus Research）一書撰寫的關于人類冠狀病毒的一章中指出，除人類以外，沒有類人猿擁有專屬自己的冠狀病毒，這很“奇怪”。他們總結道：“這種缺失也支持了這樣的一種觀點，即對人類而言，與家畜的接觸可能是我們感染大多數甚至全部地方性冠狀病毒的關鍵。”俄亥俄州立大學病毒學家阿納斯塔西婭 · 弗拉索瓦（Anastasia Vlasova）可能很快就會得到支持該理論的更多證據，因為她正領導團隊在飼養牲畜的農民群體中尋找新型冠狀病毒。

佛羅里達大學新興病原體研究所主任、流行病學家格倫 · 莫里斯（J. Glenn Morris）表示：“人畜共患冠狀病毒可能相當頻繁地傳播到人群中。”不過他也懷疑，似乎許多病毒后來未能進一步傳播。多年來，莫里斯和弗拉索瓦等學者已從牛、狗、貓、豬身上發現了冠狀病毒，它們似乎曾感染人類，后又逐漸消失。

得克薩斯大學醫學分部的流行病學家格雷戈里 · 格雷（Gregory Gray）幫助弗拉索瓦發現了一種曾感染部分馬來西亞人的犬冠狀病毒。在格雷看來，人類一直處于病毒的輕量圍攻之下。“我認為肯定還有其他動物冠狀病毒在傳播，它們挑戰著人類的免疫系統。”

當新冠病毒開始肆虐世界各地時，科學家想知道我們對它那四個溫和親屬的免疫記憶能否削弱兇猛新冠病毒的殺傷力。所有冠狀病毒都具備相同的基本蛋白質，這意味著因反復接觸感冒而建立的免疫反應或可緩沖COVID-19。當然，相關實證數據有好有壞。

一方面，SARS-CoV-2的表面蛋白（稱為刺突蛋白）與感冒冠狀病毒有明顯不同。因此，針對感冒冠狀病毒的抗體無法預防SARS-CoV-2感染或減輕患者癥狀，甚至《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志于2023年9月發布的報告表明，曾接觸過OC43的新冠感染者可能產生針對OC43刺突的抗體，還會干擾針對SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體生成，從而增加長新冠風險。

然而，新冠病毒大流行早期的一系列研究表明，其他針對普通感冒冠狀病毒的免疫記憶確有幫助。美國拉霍亞免疫學研究所免疫學家亞歷山德羅 · 塞特（Alessandro Sette）說道：“眾所周知，在新冠病毒大流行以前，一些人已對SARS-CoV-2產生了免疫反應，這是很重要的。”包括塞特團隊在內的幾個研究小組報告稱，試管實驗表明，來自從未感染SARS-CoV-2人士的T細胞有時能識別并摧毀其他被新冠感染的細胞。“我們已經證明，至少在某些情況下，這種‘免疫關聯’呼應了普通感冒‘冠狀病毒’序列與SARS-CoV-2序列的相似性。”

另一項研究發現，醫護人員對冠狀病毒除刺突外的某些蛋白發生的T細胞反應似乎有助于阻斷其感染。（感冒病毒和SARS-CoV-2的這些蛋白很類似。）其他研究表明，如果SARS-CoV-2感染者的家庭接觸者擁有與OC43和HKU1病毒莢膜中蛋白質發生反應的T細胞，那么這些接觸者被感染的風險就會降低。此外，對普通感冒的免疫力似乎也能減輕COVID-19，還可改善人體對COVID-19疫苗的反應。

在大流行早期，這種預先存在的冠狀病毒免疫力可能顯著減少了新冠死亡人數。但塞特也表示，如今它可能不再重要，因為“地球上絕大多數人都接觸過SARS-CoV-2，并接種了新冠疫苗”。

美國波士頓大學傳染病專家曼尼什 · 薩加爾（Manish Sagar）反向發問：對SARS-CoV-2的免疫力能否預防普通感冒？2020年11月至2021年10月期間，他們對到波士頓醫療中心就醫的近5000名患者進行鼻拭子檢測，尋找拭子中引發感冒的冠狀病毒，結果發現，此前感染過新冠病毒的人因四種人類冠狀病毒之一而患病的可能性降低了50%。該工作于2023年10月以bioRxiv預印本形式發表。針對OC43（他們研究中最常見的感冒冠狀病毒）兩種內部蛋白的T細胞或許是其中原因。

范德霍克也研究交叉免疫問題，但得出了不同的結論。2021年秋天，她的團隊開始測試呼吸道樣本，探究SARS-CoV-2是否影響普通感冒冠狀病毒的存在。根據她未發表的分析，當荷蘭結束對COVID-19的封鎖后，四種普通感冒冠狀病毒都卷土重來。“我不認為SARS-CoV-2對它們有任何影響。”

在范德霍克看來，其他普通的冠狀病毒預示著SARS-CoV-2可能的未來。她對過去四年間新冠重癥和死亡人數急劇下降感到震驚，COVID-19已經從令人恐懼的“殺手”轉變為另一種危害不大的人類冠狀病毒——至少在65歲以下沒有并發癥的人群中的確如此。事實上，對許多人來說，長新冠要比急性感染住院更令人擔憂。

新冠病毒早期的兇猛程度與以下事實有很大關系：對2020年1月的全球人口而言，大家的免疫系統除了可能留有針對過往感冒的些許保護，遭遇新冠時可謂措手不及。但范德霍克推測，演化視角中的“權衡妥協”也削弱了SARS-CoV-2：隨著病毒散至數十億人，它的毒性可能降低，從而更易傳播。

家族史 在傳染給人類之前，冠狀病毒已經從蝙蝠或嚙齒動物（許多冠狀病毒的天然宿主）多次傳染給了駱駝、奶牛或果子貍等其他動物。貉和其他哺乳動物可能是其中間宿主，不過這仍然存在爭議

范德霍克認為，四種普通感冒冠狀病毒中的每一種都可能來勢洶洶卻虎頭蛇尾。“新冠只是第五個這樣的冠狀病毒。宿主躺自家床上咳嗽，這不利于急性呼吸道病毒傳播。因此病毒開始適應宿主，讓他們有能力上街購物。”

但新西蘭奧塔哥大學的演化生物學家潔瑪 · 蓋根（Jemma Geoghegan）對此表示懷疑。蓋根于2018年12月在《自然綜述：遺傳學》（Nature Reviews Genetics）合著文章，對“新出現病毒毒性會降低否則難以持續存在”這一根深蒂固的觀點提出質疑。蓋根表示：“我認為經典觀點是錯誤的。”她的文章提供了反例，包括艾滋病病毒在內的一些病毒并不隨時間推移而減弱。

她指出，SARS-CoV-2在人們出現癥狀前就開始傳播，甚至通常不會使免疫幼稚者患病，這意味著它幾乎沒有使自己降低毒性的演化壓力。“關于這種降低毒力以利傳播的演化權衡，不存在選擇機制。”

SARS-CoV-2變體的出現加劇了蓋根的懷疑。德爾塔病毒（Delta）比原始病毒毒性更強。下一個出現的奧密克戎（Omicron）之所以占據主導地位，原因是它傳播得更快，而非更溫和。蓋根表示沒有任何跡象表明所謂的演化權衡。

SARS-CoV-2正沿著一條道路演變，變得像OC43等感冒冠狀病毒一樣溫順。不過如蓋根所言，目前“奧密克戎仍能讓很多人住院并致死”。

資料來源 Science