3D打印技術在四肢長骨骨腫瘤切除后大節段骨缺損的重建優勢

【摘要】原發性骨腫瘤臨床較為罕見，其中手術切除為其主要治療手段，但四肢長骨骨腫瘤切除后骨缺損重建是患者保肢手術治療過程中所面臨的難題。傳統自體骨與同種異體骨移植、骨誘導膜技術等存在不能及早負重、效果不理想等缺點。近年來，隨著計算機技術和影像學技術的迅速發展，3D打印技術已逐步應用骨科手術中，也可為四肢長骨骨腫瘤切除后骨缺損重建提供新的治療思路。本文通過分析解讀相關的臨床報道與臨床經驗，系統地定義長骨骨缺損的不同程度，闡述3D打印技術的微觀設計與臨床應用，體現其較所有重建方法在長骨骨腫瘤切除后大節段或極限骨缺損重建中的優勢，并通過目前假體材料的發現與嘗試的相關臨床研究，結合3D打印技術，提出復合材料用于骨腫瘤切除后大段骨缺損的重建治療的可行性。

【關鍵詞】骨腫瘤 ; 大段骨缺損 ; 3D打印 ; 缺損重建

【中圖分類號】R738.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.02.0109.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.02.035

骨原發性惡性腫瘤指的是發生于骨骼或其附屬組織的腫瘤，常發生于四肢、盆骨、脊柱等部位，因其具有較高的侵襲性，常累及骨與周圍軟組織，且亞型復雜繁多，故治療過程復雜漫長，且其在臨床較為罕見。20世紀中下葉，針對病發于四肢長骨的原發性惡性腫瘤，多用截肢作為外科治療方法[1]。隨著新輔助化療、放療技術、精準診斷技術的發展與臨床普及，逐漸應用于骨原發性惡性腫瘤的診斷和治療中，為保肢手術的開展奠定了基礎，目前瘤段切除與肢體重建的保肢手術取代了傳統的截肢術。保肢手術指肢體長骨惡性骨腫瘤廣泛切除后，經過重建技術恢復骨與關節功能的外科操作。術前新輔助化療能夠不同程度地滅活瘤變骨，控制原發灶，在消滅骨室中存在的跳躍灶的同時，也可盡早殺滅遠處微小轉移灶，縮小腫瘤及周圍炎性水腫反應區，利于后續的保肢手術，進而保證了患者的功能活動與生活質量[2]。瘤段切除是骨腫瘤的標準治療方法之一，重建腫瘤切除后的骨缺損尤為重要，其重建效果決定著肢體功能，然而腫瘤切除后骨缺損的重建面臨著諸多挑戰。骨缺損指因創傷、感染、生長異常及腫瘤等因素導致骨組織的缺失，常用重建方法有自體骨與同種異體骨移植，瘤體滅活再植，骨搬運，骨誘導膜技術以及髓內釘聯合骨移植技術等，這些重建方法具有良好的骨誘導作用，可以基本滿足生物重建，但這些重建方法或多或少都有其不足，如手術復雜，早期強度不能保證，大段異體骨移植存在感染、骨延遲愈合風險，瘤骨滅活再植的適應證有限，滅活的可靠性尚無標準，供體多次手術及移植材料有限等問題[3-4]。由于骨腫瘤具有異質性，不同患者骨缺損形態不一，個體差異較大，不同程度的骨缺損的重建方法、難度及預后存在較大區別。目前尚無文獻明確提出不同骨缺損的具體概念及量化標準，對于某些骨原發性惡性腫瘤引起的大段或極限骨缺損，不論是自體骨移植或其他常規方法，都難以滿足骨重建的需求。

隨著3D打印工程的發展及其基礎研究的不斷深入，運用3D打印技術制備的復合材料具有可靠的生物相容性，可以實現臨床個體化治療原則，并迅速應用在脊柱、腫瘤、創傷手術中。3D打印技術是一類通過數字化控制逐層構建預定性狀零件的制造方法的總稱，其可能會為骨整合提供更好的解決方案，制造一個多孔的金屬表面，允許骨骼生長，3D打印技術似乎是替代同種異體移植物重建的一種很有前途的方法，不僅有助于患者早期進行功能鍛煉，還能減少與同種異體移植相關的并發癥。基于此，本研究通過對3D打印技術應用于大段骨缺損的可行性進行綜述，為臨床骨重建方案的選擇提供參考。

1 長骨骨缺損的定義

骨代謝活動是一個骨吸收與骨重建的動態平衡，在這個過程中破骨細胞去除礦化的骨骼，而成骨細胞則會形成新的骨骼。因感染、創傷及部分骨良性腫瘤導致的骨缺損，往往因其缺損程度不大，可有一定的自愈性，采用自體骨及同種異體骨去彌補，即可很好地完成骨缺損的重建[5]。但大部分骨原發性惡性腫瘤，因為腫瘤的切緣陰性“R0”切除原則，常常會引起大段的骨缺損。有臨床研究提出，將缺損程度超過長骨干直徑的1.5倍骨缺損定義為臨界骨缺損[6]。一旦超過這個范圍，則缺損往往不能自發愈合，常常需要移植物來誘導骨長入，重建局部的結構支撐及功能重建。又有動物實驗于家兔尺骨干建立不同節段骨缺損，提示1.6 cm可作為其臨界骨缺損，也可視作其接近長骨直徑的1.5倍是處于臨界的骨缺損[7]。針對于臨界骨缺損，就需要常規自體骨或同種異體骨移植來進行重建。通常將骨缺損長度gt;4 cm的骨缺損稱為大段骨缺損，有臨床報道指出，針對4 cm以上的骨缺損，采用單純的松質骨游離移植難以滿足重建的需求[8-9]。而自體骨移植的骨量無法滿足大于10 cm的骨缺損。因此，臨床認為，針對于缺損長度介于4～10 cm的四肢長骨骨缺損，采用帶血管蒂腓骨移植、誘導膜技術、骨搬運等方法基本可以滿足重建需求[10]。大于10 cm的缺損則視作大節段骨缺損，對于大節段骨缺損，或許可以考慮采用自體帶血管腓骨移植，骨搬運，骨誘導膜技術等方法，來嘗試進行缺損重建，但仍需考慮感染、骨折等相關并發癥[11-12]。有臨床研究提出，將缺損長度gt;60%長骨的缺損，視為超臨界骨缺損，或可將其稱為極限骨缺損[13]。當瘤變臨近或侵及骨骺，則勢必需要考慮是否保留骨骺。若瘤變距骨骺大于1 cm，則可以在足量化療或大劑量化療前提下，嘗試保留骨骺[14]。但針對于僅保留關節囊周圍骨或僅保留生長板，骨骺或一側骨端的情況，其缺損的重建與殘端的固定穩定必然會變得困難。若瘤變侵及骨骺則不能保留骨骺或骨面，可行3D打印半關節假體以重建，但不能保證關節退變的進展。而某些骨腫瘤患者，其瘤變長骨會存在多處跳躍灶，則勢必不能保留整個長骨。就以上幾種僅保留些許骨質和不能保留一側病變長骨的情況，其缺損長度必然超過了90%長骨，是需要在極限骨缺損的范圍中另行考慮，可以將其定義為超極限骨缺損。對于極限與超極限骨缺損的重建，不論是自體骨搬運或自體腓骨移植，都難以滿足缺損重建與殘端的固定，而運用3D打印移植物或可滿足重建需求[15]。

2 3D打印在大節段骨缺損重建的探索

骨原發性惡性腫瘤的治療周期漫長，術中大節段骨缺損與某些極限骨缺損重建是亟需解決的難題。常規的骨缺損重建方法，或多或少都有其不足，3D打印技術則可及時準確地定制符合原始解剖的假體，并通過設計術區的模型與導板，減少術中的誤差。其不同于傳統假體，可以很好地在微觀層次上控制適宜孔徑與孔隙率，為殘端骨細胞長入提供合適的環境，滿足缺損重建的生物穩定，體現了其個性化的長處。

2.1 3D打印在重建骨缺損的微觀設計 骨原發惡性腫瘤，尤其是膝關節周圍的骨腫瘤，完整的切除及術后缺損的重建，需要用具有一定結構支持與足夠的機械應力強度的骨誘導移植物來彌補。隨著影像學及相關生物制作技術的不斷改進，3D打印技術在臨床中逐漸普及。根據術前病變CT，可完美地在三維結構上呈現瘤體毗鄰的解剖關系，從而快速準確定制符合術式需求的模型與假體。根據wolff定律可知，骨的生長與骨動態平衡的維持需要一定的應力刺激，3D打印技術可在微觀結構截骨接觸面上控制適宜的孔徑與孔隙率，控制適宜的應力強度，有效地刺激骨長入，也有利于細胞的滲透及物質交換，為骨長入提供條件。有實驗證明，500～600 μm的孔徑及60%～70%的孔隙率的設計，符合人體松質骨的孔徑與孔隙率，基本可以滿足骨細胞良好的長入及在早期形成穩定的接觸面[16-17]。骨原發性惡性腫瘤的骨重建往往是通過膜內成骨的途徑來實現，不同于軟骨內成骨，膜內成骨途徑的骨重建往往對血管有很大的依賴。針對于瘤體切除后截骨面的殘留骨細胞，若能為其提供血管的支持，確保氧氣的獲得，則更有利于其骨長入的生長。而3D打印技術去控制適宜孔徑的同時，也可在微觀結構上模擬微孔結構并可滿足彼此相通的多孔，既有利于微血管的新生，也可避免接觸骨面產生積液，為接觸骨面的長入實現生物重建[18-19]。相較于傳統的假體，3D打印技術可通過不同接觸面的設計及形狀的個性化設計，來控制其質量，在接觸骨面和不必要的減重區采用多孔設計，促進骨長入，在軟組織接觸面采用非孔設計，保持一定的實心結構，為移植物提供一定的強度。個性化的定制設計，可以有選擇性地定制假體形態，可以在滿足力學的要求下，設計帶弧形的管道，有利于縫線的進出，為局部結構的牢固提供幫助，特別是膝關節等較復雜的解剖結構，單純的假體貼合和螺釘的固定，在早期未完美骨融合時還無法保證完全的穩定。而個性設計的管道設計可以將周圍軟組織緊密覆蓋于假體，在保證假體軟組織覆蓋充分的同時，又為接觸骨面的貼合提供又一助力。3D打印技術在微觀結構上可以更大程度地滿足接觸骨面的長入，對于四肢瘤體切除的大段甚至是極限骨缺損的重建具有較大的可行性。

2.2 3D打印假體組成材料的發現與嘗試 目前臨床生物重建大多采用鈦合金材料，因其具備良好生物誘導性，在骨腫瘤缺損的重建中也是首要選擇。鈦合金雖然有較高的力學強度與抗疲勞特性，但其耐腐蝕性較差，隨著移植時間延長，不可避免地釋放金屬離子對周圍組織產生毒性，這可能也會對重建的遠期生物穩定產生一定的離心力。但近些年，隨著科技的發展，越來越多的金屬與合金被發掘并用于生物重建，無論是鉭或鉭合金都可以結合或替換鈦合金成為一種新的假體設計嘗試。臨床骨重建的假體移植物，其組成物應與受體骨組織彈性模量相近，才能保持良好的應力分布，從而保證骨的長入。鉭作為稀有金屬，密度幾乎是鈦的4倍，提示其較鈦可以提供更多的質量需求，且其彈性模量與正常骨組織接近，這表明如果通過設計適宜的孔徑結構，定制鉭合金假體，其或許能夠保證良好的骨長入，并提供良好的力學穩定與強度。而且同為惰性金屬，鉭較鈦具備更好的耐腐蝕性，可以避免長期的金屬解離損失。有研究表明，鉭合金或許能夠替代鈦合金行骨缺損的重建[20]。有臨床研究報道，多孔鉭合并多孔鈦復合假體運用于骨缺損重建中，取得了良好的骨長入[21]。在骨缺損重建的過程中，不可避免地在移植物與殘端骨面產生間隙。有動物研究表明，可以通過在鈦合金表面植入帶孔徑的鉭，能夠很好地促進在移植物與截骨面缺損處成骨，保證假體移植后早期骨整合[22]。

3 3D打印在臨床骨腫瘤切除后大段骨缺損重建的個性化體現

自體骨移植常因其具備良好的骨誘導性，而被視作缺損重建的“金標準”，在骨腫瘤大多數良性病變切除治療中，多采用自體骨移植或同種異體骨去彌補骨缺損。但其因供體材料有限，無法滿足大節段骨缺損的力學要求。在化療技術的普及后，骨惡性腫瘤多以保肢為首選治療方法。針對瘤體切除后的骨缺損重建，常用腫瘤性假體，可以滿足病變的切除。但隨著化療技術的不斷發展，不僅有保肢和避免復發的基本要求，還要保證患者術后的功能重建。3D打印技術，因其能及時準確地根據術區解剖定制個性化假體，而逐漸在骨腫瘤治療中普及。通過微觀環境的控制，給予骨長入適宜的應力刺激，更好地滿足缺損重建的生物穩定需求。

3.1 3D打印在兒童骨惡性腫瘤保肢重建的優勢 骨原發惡性腫瘤好發于青少年，盡管外科治療提倡保肢。但仍需綜合考慮患者的年齡，骨生長成熟情況，家庭經濟負擔以及腫瘤病變位置，病變性質等因素，以保證優于截肢所帶來的預期效果。針對于骨惡性腫瘤患者的保留骨骺與否，首先需要保證避免復發與遠期雙下肢不等長。因此可以就外科保留骨骺手術，提出相應適應證：①腫瘤病發于骨干或干骺端，且瘤變骨骺板尚未閉合；②根據影像學及術中病理提示，瘤變未侵犯至骨骺；③腫瘤病變性質對化療敏感，新輔助化療使用規范，且術前保證最大有效劑量。有臨床報道提出，當瘤變骨Mirels評分（四肢長骨病理性骨折評分）≤8分時建議采用生物重建，而對于Mirels評分gt;8分，特別是穿過骺板，侵犯骨骺的患者，建議采取機械重建。對于瘤變距骺板gt;2 cm，且Mierls評分lt;8分的病變，可以采用骨骺牽張，骨骺滅活再植，骨搬運等生物重建方法，但骨搬運重建需要求病變長度lt;15 cm。而對于病變接觸或侵犯骨骺其并發病理性骨折的病變，若再采用生物重建，則其局部復發風險會提高[23-24]。有臨床報道指出，若對骺板保留至少5 mm，即可基本滿足再生長的需求，且患者短縮與肢體功能基本可接受[25]。3D打印可以精準地模擬病變解剖，在術中截骨面的病檢排除瘤侵的前提下，可以針對瘤變距骺板gt;1 cm或距關節面gt;1 cm的病變，精準切除瘤變，保證骨骺或關節面的保留完整，還可還原瘤體切除后的缺損程度，快速定制出帶有多孔結構的鈦合金假體，在長徑設計上還原術前解剖，貼合殘留骨端，在橫徑設計方面適當行縮小設計，以保證殘端植入處的適形匹配。而對于侵犯骨骺和關節面的瘤變或并發病理性骨折的患者，可以完整切除一側骨質，行半關節假體置換，能夠保證另一側的骨面及骨骺的完整性，以盡最大努力保留非病變長骨的再長潛力，以盡量避免遠期雙下肢不等長的情況。不同于傳統的腫瘤型假體，3D打印假體不需在另一側放置植入物，可以最大程度地保留另一健側骨面與骨骺的完整性。同時可以保留關節囊周圍骨及周圍軟組織和韌帶，推遲膝關節退變的時間，滿足假體的軟組織覆蓋，盡晚行人工關節置換，盡可能地實現生物重建，為青少年患者提供患肢再生長潛力與重建后的生物穩定。且傳統腫瘤型假體在設計時固定型號，有時不能滿足年齡過小的患者，重新定制則又耗費較長時間，而3D打印假體可以根據術前影像快速設計出相應解剖需求的假體。

針對好發膝關節周圍的骨原發惡性腫瘤，特別是青少年患者，設計假體時應該更注重生物性的重建，以達到關節置換或截肢所沒有的預期功能效果。通過3D打印技術滿足個性化的結構需求，結合髓腔的骨水泥植入，或在殘骨端行螺釘或側板固定，基本可以達到穩定的效果，術后可按力線方向早期負重[26]。相較于傳統假體，3D打印技術可以通過在假體表面設計適宜的孔徑結構，在內部設計多孔相連的結構，促進殘留骨細胞向假體中心段長入，讓骨細胞與具有生物性的多孔鈦合金假體形成“骨 - 植入物”復合體，在保肢功能重建的治療中，盡可能實現生物重建，使其盡早形成生物穩定，盡可能地避免短期的機械松動。

3.2 3D打印技術在極限骨缺損重建的可行性 骨原發惡性腫瘤導致的極限骨缺損，常常累及骨骺，關節面或整個長骨。常規的骨缺損重建有許多可供選擇的重建方式，但對于極限骨缺損，臨床上尚未有定論。對于極限骨缺損重建，臨床中有生物重建，機械重建及復合重建。極限骨缺損的生物重建上，臨床采用自體帶血管腓骨移植、骨誘導膜技術等方法來嘗試生物重建。盡管其基本無排斥反應，抗感染能力強的優點，但有手術創面過大，手術過程繁雜，且適形匹配容錯小，移植長度受限等不足。生物重建的早期穩定，依賴于外固定架，骨整合所需時間又過長，故易并發釘道反應，形成延遲愈合，對患者的日?；顒有纬衫_[27]。3D打印技術，其適應范圍較生物重建廣泛，可以針對不同部位腫瘤進行重建，且可根據極限骨缺損后的形狀，行個性設計，以達適形匹配。臨床上通過在殘端假體部分，設計3D打印非骨水泥柄并給予螺釘或側板固定，在髓外采取常規假體設計來滿足穩定。通過在骨接觸面設計3D打印多孔設計，模擬骨小梁結構，內部多孔相連通道，提供微血管的生長，為骨長入提供微觀環境，可以說是通過個性設計，來模擬貼近生物性的重建。有臨床報道指出，在最短殘留骨端4 cm的重建中，通過3D打印設計非骨水泥生物性假體柄，并設計彎曲橢圓形狀，輔以螺釘，進而滿足接觸面骨長入，提供負重力學穩定及一定抗旋能力，術后早期功能恢復良好[28]。采用3D打印設計極限骨缺損的假體，能夠適用于不同位置，不同節段的骨缺損重建，其通過微觀控制，設計模擬貼近人體結構的骨小梁結構，來滿足骨長入，可以說是機械重建中的生物性設計，既滿足結構的強度穩定，又為遠期的骨整合提供支持。上述表明，3D打印技術，可以滿足長骨大節段或極限或超極限缺損的重建，具有可觀的前景與可行性。

4 3D打印假體改進的嘗試

目前臨床常規使用3D打印假體，取得不錯的成效，但有些患者仍會出現遠期無菌性松動、假體斷裂等并發癥。這表明3D打印假體較常規骨重建雖然有其明顯的優勢，但也存在不足之處。針對骨腫瘤患者，臨床上常常通過在髓腔植入骨水泥保持即時的穩定性，或在殘端骨質植入假體處輔以螺釘或鋼板以增加短力臂的穩定。但對于大節段和極限骨缺損的重建，單純應用3D打印假體結合髓內骨水泥的固定，常常會導致殘端的力臂過短。盡管3D打印微觀的多孔相連結構，可以利于殘端骨細胞向移植物中心長入，但在大節段骨缺損的重建中，很難完全保證截骨面的骨細胞能通過孔徑結構長入到另一端或中心處，從而無法保證殘端短力臂長期的生物穩定。因此針對大節段缺損的重建，或許可以舍棄移植物部分中段的3D打印孔徑結構，在髓腔植入假體部分采用孔徑結構，在髓腔外的大部分處采用常規實心結構。舍棄髓腔植入骨水泥的方式，通過對殘端行髓內釘或側板固定，既能實現早期的穩定；也能保證殘端髓腔內的長入，獲得生物穩定，提供遠期的疲勞穩定[29-30]。在3D打印材料方面，也可以嘗試在髓腔帶孔徑假體部分應用鈦合金 - 多孔鉭復合體結構，為骨長入提供有力條件[31-32]。有臨床報道，采用非骨水泥固定性股骨柄，可以獲得良好的早期與遠期生物穩定[33]。這提示或許在殘端髓腔部分采用的3D打印復合材料生物柄固定，是有一定可行性的。

新輔助化療為骨原發惡性腫瘤保肢提供支持，3D打印技術設計內部多孔結構，可以為微觀環境提供條件[34]。隨著科技的發展，可以對金屬材料及微觀結構的改善，以更完善地進行生物重建。利用3D打印內部多孔相連結構，將載有化療藥物順鉑的水凝膠填充其中，實現局部抑瘤作用同時，又能避免化療藥物釋放入體內循環的損害[35-36]。3D打印多孔結構在滿足骨長入的同時，或許也可以嘗試搭載些許骨誘導或抑瘤材料等，以進一步完善缺損的重建。

3D打印行骨重建的優勢十分明顯，針對常規的缺損，既保證了骨腫瘤的個體化假體設計，滿足短期穩定性和長期生物力學穩定性的要求，但針對極限缺損或全長骨的重建，其仍存在不足之處，有待改進?；蛟S臨床可以嘗試3D打印組配式假體，集眾家所長，避免發生相關的并發癥，相信是有很大發展前景，也值得去嘗試探索。

5 小結與展望

自體骨移植因其具備良好的骨誘導性且無排斥，在臨床中普遍被認為是骨缺損彌補的“金標準”，但其數量有限，無法滿足大節段骨缺損。3D打印技術的即時準確且具備個性化設計，使得其具備彌補大節段骨缺損的可行性，不同于傳統假體單純的力學穩定，3D打印可即時精準地設計出具備與人體相近的生物性鈦合金假體，通過微觀控制適宜的孔徑及孔隙率，極大程度地避免應力屏蔽，良好的刺激殘骨端的長入；通過多孔相連的結構，盡可能實現生物穩定。通過臨床案例及相關動物研究提示，可以認為，3D打印技術在四肢長骨骨腫瘤骨缺損中的可行性，可以替代自體或異體骨移植成為大段骨缺損重建的選擇。盡管3D打印設計的假體有其種種優勢，但很多臨床案例報道中，仍可看到其具有遠期無菌松動的風險。針對于部分骨惡性腫瘤，在保肢原則前提下，保證瘤體的切除完整，這不可避免地導致術區的大節段骨缺損，特別是某些極限骨缺損，原本自然解剖結構只能殘留些許骨質，植入假體后，是否能保證力學的穩定，滿足遠期的疲勞穩定，仍不能肯定。為保證缺損重建后的即時穩定及疲勞穩定，可以在殘端髓腔部分運用復合材料非骨髓泥柄，結合殘端螺釘或側板固定，在髓腔外假體部分采用實心設計。既保留孔徑結構的長入優勢，也大大提高了重建后的強度，盡可能地彌補單純3D打印假體的即時穩定不足與遠期松動的不足，使得缺損的重建同時具備早期與遠期的穩定。也可以在材料選擇上嘗試新的骨誘導材料，或通過搭載些許抑瘤物質，以完善骨缺損的重建?？傊?，通過許多臨床案例的報道與討論，認為可以通過3D打印技術，或對其進行些許地改進與補缺，進一步滿足長骨大節段骨缺損，特別是針對部分極限骨缺損的重建，但仍需要遠期隨訪與大樣本的支持。

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