中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭的研究進展

李屹龍 薛金貴

摘要 射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）病人再住院率和病死率較高，但現代醫學改善HFpEF預后的手段有限。中醫藥治療HFpEF具有多靶點、多途徑的優勢，相較于現代醫學標準治療，聯合中醫藥治療HFpEF可進一步緩解病人癥狀，改善心功能和預后。綜述中醫藥干預HFpEF的相關研究，以期明確中醫藥治療HFpEF的遠期療效。

關鍵詞 射血分數保留的心力衰竭；中醫藥；研究進展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.012

Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

LI Yilong， XUE Jingui

Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Corresponding Author XUE Jingui， E-mail： xuejingui@sina.com

Abstract The patients with heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） showed high rates of rehospitalization and death，but? limited means were used to improve the prognosis of HFpEF.Traditional Chinese medicine treating HFpEF showed the advantages of multi-targets and multi-pathways，while compared with the standard treatment of modern medicine，the combination of traditional Chinese medicine of HFpEF could further alleviate patients′ symptoms，improve cardiac function，and improve prognosis.The relevant studies on the intervention of HFpEF with traditional Chinese medicine were reviewed to clarify the long-term curative effect of traditional Chinese medicine.

Keywords heart failure with preserved ejection fraction; traditional Chinese medicine; research progress; overview

作者單位 上海中醫藥大學附屬曙光醫院（上海 201203）

通訊作者 薛金貴，E-mail：xuejingui@sina.com

引用信息 李屹龍，薛金貴.中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：839-842.

心力衰竭是多種原因引起心臟結構和（或）功能異常，導致心臟射血和（或）充盈受損，不能滿足身體代謝需要的一組復雜臨床綜合征，其中左室射血分數≥50%的心力衰竭稱為射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［1］。流行病學調查發現，我國HFpEF病人約占心力衰竭總數的38.0%，射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）病人約為40.2%［2］。相較于HFrEF，HFpEF病死率與再入院率未顯著降低［3］。2021年歐洲心臟病學會（ESC）指南提出，缺乏有效的治療手段降低HFpEF病人死亡率、發病率［4］。2022年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/美國心衰學會（HFSA）心力衰竭管理指南指出，目前證實僅恩格列凈通過大規模隨機臨床試驗可改善HFpEF病人預后［5］。2021年ESC指南建議通過治療HFpEF的一些潛在表型以預防和延緩心力衰竭的發生［4］，與中醫學“防微杜漸”“不治已病治未病”等理念不謀而合。對中醫藥干預HFpEF的相關研究進行綜述，以期明確中醫藥治療的遠期療效。

1 中醫對HFpEF的認識

不同射血分數的心力衰竭癥狀是相似的，主要表現為呼吸困難、水腫及運動耐力下降等。中醫根據臨床表現，將其歸屬于“心悸、水腫、喘證、心水”等范疇［6］。《黃帝內經》記載：“夫不得臥，臥之喘者，是水氣之客也”，指出了該病不能平臥的特點，病機為“水氣客也”。相較于HFrEF病人，HFpEF病人運動耐力下降及水液潴留癥狀較輕，處于病程的前期或中期［7］。《金匱要略》云：“其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”，其水腫、煩躁、不得平臥等癥狀，與心力衰竭基本一致；“水停心下，甚者則悸，微者短氣”等論述，符合現代醫學HFpEF的癥狀。

2 HFpEF證候分析

HFpEF辨證分型缺乏較大規模臨床研究，暫無明確規范。趙志強等［8-9］通過流行病學調查及分析文獻發現，HFpEF的中醫證候要素中氣虛與血瘀權重最高，其次為陰虛、陽虛、痰濁和水飲等；在地域分布方面，北方氣滯、濕邪、火邪等證候要素較南方多見，南方地區氣虛、陰虛、水飲占比高于北方。彭菊琴等［10］通過一項橫斷面流行病學調研發現，HFpEF病人紐約心臟病協會（NYHA）心功能Ⅱ級或Ⅲ級多為氣虛血瘀證和水濕泛溢證，心功能Ⅳ級（NYHA分級）多見痰阻心脈證、心腎陽虛證。王金平等［11］納入117例HFpEF病人的橫斷面調查發現，辨證屬氣虛血瘀證、陽虛水泛證等虛實夾雜的病人，相較于單純氣陰兩虧心肺氣虛等的虛證病人，心率偏快，射血分數偏低，病情相對更重。可見不同地域及不同程度的HFpEF，證候不同，提示臨床辨證應注意因人、因地制宜。

3 HFpEF的中醫治療

當代醫家對HFpEF的基本病機認識趨于一致，認為是本虛標實之病，本虛主要為氣虛，常兼陰虛、陽虛，標實包括血瘀、水飲和痰濁等［12］，主要治法包括益氣活血、益氣養陰、溫陽利水等。

3.1 益氣活血

心主血脈、心氣充盛是保證心血正常運行的重要因素，心氣虧虛不能正常運血，為HFpEF發病之本，心氣虛則血運無力而致血瘀，久之由瘀而致水液內停，變為水腫。陳晶晶［13］通過文獻分析發現，治療HFpEF的中藥丹參、黃芪等益氣、活血祛瘀藥物出現頻率較高，益氣、活血為治療本病之大法［10］。有研究顯示，補氣活血的代表方劑補陽還五湯通過介導白介素-6（interlukin-6，IL-6）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、絲裂原活化蛋白激酶8（mitogen-activated protein kinase 8，MAPK8）等細胞凋亡信號通路，發揮改善心力衰竭的作用，通過抑制α-肌球蛋白重鏈轉變延緩心室重構、保護心肌細胞［14-15］。馬愛玲等［16］采用中藥復方制劑舒心活血方治療氣虛血瘀型HFpEF，以益氣養心為主，輔以活血化瘀、化濁之法，結果顯示，舒心活血方可顯著降低病人中醫證候積分和腦鈉肽，延長6 min步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。張媛［17］運用強心通脈方治療HFpEF伴抑郁狀態病人，該方可明顯增加二尖瓣舒張早期最大速度/心房收縮期最大速度（E/A），提高病人生活質量并緩解抑郁程度。心主血脈，《金匱要略》曰：“血不利則為水”。HFpEF的臨床治療中益氣活血方劑常配伍利水之品。吳以嶺根據脈絡學說，提出“氣血水同治分消”防治HFpEF，研發了芪藶強心膠囊［18］。一項納入22個隨機對照試驗（RCT）、共2 221例病人的Meta分析發現，芪藶強心膠囊聯合標準治療在改善HFpEF病人癥狀、延長6MWD及提高心臟舒張功能等方面較標準治療更優，該Meta分析納入研究的樣本量有限，缺少遠期療效觀察指標［19］。彭朗等［20］采用院內制劑益氣活血利水方聯合螺內酯治療老年HFpEF，結果顯示，該方劑降低病人中醫證候積分、延長6MWD療效更優，螺內酯降低病人N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）更具優勢，二者聯用可有效治療HFpEF。

3.2 益氣養陰

HFpEF病人久病氣虛不復、血行無力、瘀血內停、新血不生，日久耗傷陰血，以致氣陰兩虛［21］。相關研究顯示，具有益氣養陰之功的參麥注射液通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統所致的心室重構，介導代謝底物的攝取利用、改善病人的能量代謝紊亂等方式，進而發揮治療心力衰竭的作用［22-23］。潘春梅等［24］研究結果顯示，相較于標準治療，聯合參麥注射液可進一步降低HFpEF病人腦鈉肽，顯著延長6MWD。生脈散是治療“脈微自汗、心悸氣短”氣陰兩虛證的經典方藥。祝慧玲［25］臨床研究結果顯示，生脈散化裁而來的心陰方治療HFpEF，可進一步延長病人6MWD，降低NYHA心功能分級。益心舒膠囊是由生脈散加減化裁而成，李根等［26］通過臨床研究發現，此藥能改善病人E/A，延長6MWD。原思敏［27］運用生脈散合桂枝甘草龍牡湯治療老年HFpEF，治以益氣養陰、潛鎮安神之法，可降低病人NT-proBNP，延長6MWD，改善心功能及中醫癥狀。血壓長期控制不佳導致心臟結構及功能異常，2021年ESC指南強調了診療高血壓等HFpEF的危險因素及共存疾病的重要性［4］。中醫學認為高血壓病性以虛者居多，氣陰兩虛、肝腎陰虛等為重要病機，久病者亦心陰耗傷，與氣陰兩虛HFpEF病機相近。有研究表明，生脈散類藥物可保護心肌組織、改善心臟微循環及雙向調節血壓［28］。涂明玉［29］臨床研究顯示，益心生脈顆粒可下調病人血清NT-proBNP、血漿纖維蛋白原水平，在改善HFpEF病人癥狀、提高心功能同時亦發揮調控血壓的作用。有研究結合現代醫學探討HFpEF病機，認為心氣虛、邪犯心肌為發病機制，由此提出益氣養陰、解毒散瘀之法，自研黃芪保心湯，可顯著降低病人腦鈉肽，延長6MWD，提高心功能［30］。

3.3 溫陽利水

HFpEF病人有心氣虧虛、內生水飲和瘀血等病理產物，心氣虛日久損傷心陽，陽虛不能化水，水濕無以溫煦則水液潴留，臨床常治以溫陽利水之法。有研究顯示，復方真武顆粒（真武湯加味丹參、紅參）中人參皂苷RH2、隱丹參酮及木犀草素等8個關鍵活性成分通過協同抗炎、抑制心室重構及調節心肌的能量代謝等機制改善心力衰竭［31］。吳欣［32］觀察強心膠囊治療老年陽虛水泛型HFpEF的臨床療效，結果顯示，病人氣喘、水腫等癥狀顯著改善，血漿腦鈉肽水平下降。那日等［33-34］研究顯示，相較于標準治療，臨床以益氣溫陽藥物為基礎隨證加減治療陽虛型HFpEF，結果顯示，6MWD和生活質量評分顯著提高。血瘀貫穿HFpEF病程始終，在臨床實踐中溫陽利水配以活血祛瘀之法，可減少瘀血這一病理產物，阻斷瘀血阻絡的病理環節。譚巨浪［35］采用溫心方治療HFpEF，方藥由真武湯、保元湯及桃紅四物湯加減化裁，以期溫陽、活血、利水之功，可降低病人NT-proBNP、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulates the expression of gene 2 proteins，sST2）等指標，顯著改善病人生活質量，提高運動耐量。陽虛水泛證雖寒象更重，但過量使用溫陽之品可能刺激交感神經，加重心臟負荷，因此，臨床辨證配伍滋陰藥或從長遠角度改善病人預后［23］。冀雯芳［36］采用加味真武湯治療老年HFpEF病人，其方用真武湯溫陽利水，加味熟地、當歸等滋陰養血，天仙藤活血化濕，以期養陰進而溫陽，共奏扶正固本、標本兼治之功，結果顯示，可提高病人生活質量量表（SF-36）評分，延長6MWD。

3.4 其他治法

目前中醫學主流觀點認為，本病治療從“虛”“瘀”“水”等入手，基本治法為“益氣”“活血”“利水”等［9］。心肺共居于上焦，心主血脈、肺主氣，心肺氣血虧虛無以運血導致心血瘀阻，方曉江等［37］從臟腑論治對心肺氣虛型HFpEF病人治以補益心肺、活血通脈，以防己黃芪湯加減，結果顯示，可顯著降低病人腦鈉肽，延長6MWD，并可下調sST2和半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）水平。焦曉民指出，脾為心之子，脾虛則心氣虛，提出從心脾論治的思想，補氣應以補益心脾為主［38］。原靜等［39］研究顯示，“痰瘀”為HFpEF發病的重要因素，單用益氣活血化痰之法不能有效行氣活血，需得“消痰破血二者兼治”，方用新生脈散方，軟堅散結兼以活血化痰，可提高病人左室舒張功能，增加左室舒張期順應性，緩解癥狀。張建順［40］研究認為，肝藏血、脾統血，肝旺乘脾，子病及母則心陰不足，影響心臟舒張功能，臨床采用標準治療聯合自擬清肝健脾活血方劑，可顯著緩解病人癥狀，改善心臟舒張功能。熊雙［41］結合HFpEF本虛標實、氣化不利的病機，認為“通陽”為早期治療HFpEF的關鍵，采用苓桂氣化方治療HFpEF，經動物實驗發現可調節HFpEF模型大鼠糖、脂代謝，改善心肌纖維化。

4 小結與展望

辨證論治是中醫學的基本原則之一，目前HFpEF尚無權威的辨證分型標準，不利于臨床規范用藥，進而影響療效觀察，因此，今后通過大規模病例研究探索本病規范化的中醫辨證體系不可或缺。受限于造模手段，HFpEF動物模型難以還原本病復雜的病理機制，為進一步闡明復雜中藥復方成分的作用機制帶來諸多困難，或可聚焦于方劑單體成分的基礎研究。HFpEF病人存在多種功能紊亂，具有表型異質性，為現代醫學治療帶來諸多困難。雖已有大量的臨床研究發現在標準治療基礎上加用中藥辨證論治，可進一步緩解HFpEF病人癥狀，提高心臟功能，還可一定程度抑制心肌重構進展等，但多數HFpEF中醫藥臨床研究規模較小，觀察周期短，遠期療效觀察指標較少，其中中醫證候和心功能分級多作為主要臨床療效觀察指標，缺乏客觀性及定量分析。今后仍需規范的大樣本量、多中心臨床研究觀察中藥治療HFpEF的遠期療效，本病的中醫診療評價體系仍需完善。

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（收稿日期：2023-03-21）

（本文編輯薛妮）