食管癌新輔助治療的研究進展

李春陽，蔣波

蘇州大學附屬第三醫(yī)院（常州市第一人民醫(yī)院）胸外科，江蘇 常州 213003

食管癌（esophageal cancer，EC）是全球常見的惡性腫瘤之一，尤其是在東亞地區(qū)，其中，中國EC 的發(fā)病率和病死率約占全球的一半[1]。在中國，食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）占所有EC 的90%以上。在過去的40 年里，EC 的外科治療取得了巨大成就，外科手術目前仍是可切除EC 的主要治療方法，臨床上一般基于TNM 分期系統(tǒng)判斷病灶的可切除性。隨著對EC 的認識和治療策略的不斷發(fā)展，以及對晚期患者更多更有效的治療方案的探索，新輔助治療逐漸成為晚期EC 患者重要和關鍵的治療措施。然而，即使按照標準的治療指南進行治療，局部晚期ESCC 患者的總生存率也不令人滿意。隨著新輔助治療理念的發(fā)展，目前可切除局部進展期EC 的治療方式包括直接手術治療、新輔助治療聯(lián)合手術治療以及姑息性放化療等。與術后輔助治療相比，新輔助治療具有完成率高、術前腫瘤降期、殺滅微轉移灶、提高手術切除率與病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）等優(yōu)點[2]。目前臨床上主要采用新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy，nRT）、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）以及新輔助免疫治療聯(lián)合化療/放化療等方案。常見的新輔助治療方案為2 個周期，一般在治療后6～8 周手術，不同治療方案的生存率、并發(fā)癥發(fā)生率以及術后死亡率各有差異。本文回顧和總結了目前關于術前治療局部晚期EC 療效的證據(jù)，探討新輔助治療的發(fā)展與展望。

1 nRT

nRT 旨在術前通過射線損傷腫瘤細胞誘導其死亡以達到減小腫瘤病灶、提高病灶切除率、殺滅轉移灶、降低轉移風險等效果。但是目前對nRT 療效以及并發(fā)癥的研究結果仍有爭議[3]。Arnott 等[4]進行了一項納入1147 例EC 患者的定量Meta 分析，其中，男性占78%，年齡﹤65 歲占80%，ESCC占86%，胸中下段EC 占86%，放療總劑量為20～40 Gy，分10～20 次，為期1～4 周，放療與手術間隔為8 天～4 周，中位隨訪9 年結果顯示，風險比（hazard ratio，HR）為0.89（95%CI：0.78～1.01），2 年絕對生存獲益為3%，5 年絕對生存獲益為4%，但與單純手術組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。該研究認為nRT 不能給患者帶來明顯的生存獲益。Iizuka 等[5]在8 個機構的364 例患者中進行了一項合作、前瞻性、隨機研究，以評估術前放療對根治性切除EC 的有效性，兩組患者均接受術后放療。結果顯示，nRT 組患者并沒有獲得明顯的生存獲益，并且與之相反，nRT 組患者生存率低于對照組；nRT 組患者的中位生存時間為176 天，對照組為243 天。該研究認為，對于可切除腫瘤且無遠處轉移的患者，只有在手術后才應進行放射性治療。Chan 等[6]進行的一項Meta 分析也顯示，對于單純手術，nRT 并不能給患者帶來明顯的生存獲益。國內(nèi)的一項總結研究也提示nRT 可能會導致術后并發(fā)癥的增加[7]。因此，術前放療是否可應用于臨床仍有待商榷。

2 nCT

術前化療可以有效殺傷腫瘤細胞，消除微轉移灶，提高切除率，但是患者接受nCT 后手術耐受性低，化療對組織的損傷也增加了術中出血量以及術后各種并發(fā)癥的發(fā)生風險。目前常用的術前化療方案為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶或紫杉醇。Allum等[8]進行了一項包含802 例患者的隨機對照試驗，其中ESCC 占31%，400 例患者術前接受2 個療程的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療，另外402 例患者只接受單純手術治療。術后nCT 組患者R0切除率、無進展生存期（progression-free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）均優(yōu)于單純手術組。此外，單純手術組中存在不完全切除或未切除的肉眼殘留病灶比例為26.4%，高于nCT 組的14.3%（P﹤0.01）。6 年隨訪結果顯示，nCT 組患者具有更高的5 年生存率（23.0%vs17.1%，HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.003）。亞組分析顯示，新輔助治療組ESCC 患者5 年生存率優(yōu)于單純手術組（25.5%vs17.0%），腺癌患者中也有相似的結果（22.6%vs17.6%）。該研究認為，相比于單純手術，術前nCT 能提高R0切除率，延長患者PFS 及OS，給患者帶來良好的生存獲益，且在不同病理類型的EC 中，nCT 具有一致性。 Ando 等[9]在JCOG9204 研究中得出，與單純手術相比，術后予以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療具有更好的預防EC 復發(fā)的效果。隨后該團隊繼續(xù)在JCOG9907研究中得出結論，術前順鉑+5-氟尿嘧啶化療可作為Ⅱ/Ⅲ期ESCC 患者的標準治療方案[10]。目前在日本，可切除ESCC 的標準治療方法是nCT[2 個療程的順鉑+5-氟尿嘧啶（CF）方案]，然后進行根治性EC 切除術和三野淋巴結切除術[11-12]。鄭曉東等[13]進行了一項納入328 例可切除進展期EC 患者的研究，結果顯示，nCT 組患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、消化道不良反應發(fā)生率分別為5.1%（8/158）和17.1%（27/158）；nCT 組患者R0切除率高于單純手術組[91.1%（144/158）vs82.9%（141/170），P﹤0.05]；兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異（P﹥0.05）；nCT 組患者具有更高的3 年生存率（54.4%vs41.8%，P=0.01）。但是也有學者對此持不同意見。Moaven 和Wang[14]指出，nCT 的療效尚沒有決定性證據(jù)。Chan 等[15]在一項Meta 分析中指出，與單純手術相比，nCT 后接受手術治療并不能改善患者的OS。此外，目前nCT 化療方案的選擇也存在爭議。Matsuda 等[16]進行了一項納入2148 例患者的研究，其中1074 例接受順鉑+氟尿嘧啶+多西紫杉醇（DCF）方案，另外1074 例患者接受CF 方案。DCF 方案患者的OS、無復發(fā)生存期均長于CF 方案（HR=0.868，95%CI：0.770～0.978，P=0.020；HR=0.850，95%CI：0.761～0.949，P=0.004）。該研究認為，nCT 治療中，DCF 方案比CF 方案更具優(yōu)勢。Yamasaki 等[17]也在OGSG1003 研究中提出，與順鉑+氟尿嘧啶+多柔比星（ACF）方案相比，術前DCF 方案化療與可切除晚期ESCC 患者的無復發(fā)生存期延長相關。因此，DCF 方案具有作為可切除ESCC 的標準新輔助療法的潛力。

3 nCRT

nCRT 是在nCT 的基礎上聯(lián)合放療來達到進一步縮小病灶、減少轉移、提升手術療效、延長患者生存期的目的。但是術前放化療也可能導致病灶周圍組織水腫、粘連甚至瘢痕增生，導致手術難度以及術中出血量或其他并發(fā)癥發(fā)生率增加，嚴重時可能會提高患者死亡率。因此，為了減輕術前放化療帶來的不良反應及手術風險，一般在最后一次放化療結束6～8 周后再進行手術治療。

有許多研究已經(jīng)證實了nCRT 的重要作用，多個臨床試驗和Meta 分析結果顯示，nCRT 聯(lián)合手術治療可顯著延長局部晚期EC 患者的OS 和無病生存期（disease-free survival，DFS）[18-21]。van Hagen等[21]的研究奠定了nCRT 在EC 治療方案中的重要地位，該研究納入了366 例患者（178 例接受nCRT聯(lián)合手術治療），其中ESCC 占23%。nCRT 組患者接受卡鉑+紫杉醇聯(lián)合放療，nCRT 后順利接受手術患者161 例，其中29%達到pCR，亞組分析提示，鱗狀細胞癌相對于腺癌獲益更佳（pCR 率分別為49%和23%，P﹤0.05）。nCRT 組患者的R0切除率明顯高于單純手術組（92%vs69%，P﹤0.01）。兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率、早期死亡率均無明顯差異，但與單純手術組相比，nCRT 組有更長的中位OS（49.4 個月vs24.0 個月，HR=0.657，95%CI：0.495～0.871，P=0.003）。該研究證實了nCRT 在并未導致更多不良反應或并發(fā)癥的前提下可提升治療效果，延長局部晚期EC 患者的生存期，且鱗狀細胞癌對nCRT 的敏感性可能優(yōu)于腺癌，這一點仍需要進一步研究。CROSS 研究初步結果提示，與單純手術相比，接受nCRT（方案為卡鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療）聯(lián)合手術治療的ESCC、食管腺癌、食管胃連接處惡性腫瘤的患者有更高的R0切除率（92%vs69%）。進一步隨訪后（中位隨訪時間為84.1 個月），nCRT 組患者中位OS 明顯長于單純手術組（48.6 個月vs24.0 個月，HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.003）。nCRT 組ESCC 患者中位OS明顯長于單純手術組（81.6 個月vs21.1 個月，HR=0.48，95%CI：0.28～0.83，P=0.008）。nCRT 組腺癌患者中位OS 長于單純手術組（43.2 個月vs27.1 個月，HR=0.73，95%CI：0.55～0.98，P=0.038）。該研究團隊據(jù)此提出nCRT 后聯(lián)合手術治療應被視為可切除局部晚期EC 或食管胃連接處惡性腫瘤的標準治療方式[18]。隨著更進一步的隨訪（中位隨訪時間為147 個月），nCRT 組患者的OS 仍長于單純手術組（HR=0.70，95%CI：0.55～0.89）[22]。長期隨訪證實，nCRT 可為可切除EC 或食管胃連接處惡性腫瘤患者帶來長期的總體生存獲益。

NEOCRTEC5010 研究比較了nCRT（方案為長春瑞濱+順鉑聯(lián)合同步放療）聯(lián)合手術與單純手術治療局部晚期ESCC 患者的生存期和安全性，該研究選取了451 例臨床分期為T1～4N1M0/T4N0M0期的胸段ESCC 患者，隨機分為nCRT 組（224 例）與單純手術組（227 例），兩組患者均接受McKeown 或Ivor Lewis 食管切除術，主要終點為總生存率。結果顯示，nCRT 組患者pCR 率為43.2%，且有更高的R0切除率（98.4%vs91.2%，P=0.002），更長的中位OS（100.1 個月vs66.5 個月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，P=0.025）和中位DFS（100.1 個月vs41.7個月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P﹤0.01）。白細胞減少（48.9%）和中性粒細胞減少（45.7%）是放化療過程中最常見的3 級或4 級不良事件；除心律失常外，兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率相似。CRT 組患者圍治療期死亡率為2.2%，而單純手術組為0.4%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.212）[19]。作為迄今為止最大的ESCC 隊列研究，NEOCRTEC5010 試驗進一步證實了nCRT 聯(lián)合手術治療ESCC 的療效優(yōu)于單獨手術，進一步解決了局部晚期EC 治療方案上的難點。

因此CROSS 研究和NEOCRTEC5010 試驗為將nCRT 納入局部晚期ESCC 的標準治療方法增加了強有力的證據(jù)。然而，在nCRT 后進一步手術治療時如何判斷淋巴結轉移情況、術中淋巴結清掃的范圍、術后淋巴結狀況以及患者的預后情況，都需要進一步的研究來解決。

值得一提的是，以上研究大多為局部進展期EC，對于早期EC，有研究表明順鉑+氟尿嘧啶方案的nCRT 并未提高Ⅰ期或Ⅱ期EC 患者的R0切除率或生存率，甚至會導致術后30 天死亡率的增加[23]。早期EC 患者預后好，是否需要新輔助治療仍需進一步研究。

4 nCT 與nCRT 的比較

目前，新輔助治療聯(lián)合手術切除已經(jīng)是局部進展期EC 的標準治療方法。在ESCC 的治療上，nCRT 與nCT 孰優(yōu)孰劣仍存在爭議。目前大部分臨床試驗都在西方國家進行，且以食管腺癌為主，因此沒有準確的證據(jù)能證明兩種治療方案哪種最適合ESCC。

Klevebro 等[24]在NCT01362127 研究中納入了181 例EC 或食管胃連接處惡性腫瘤患者，隨機分為nCRT 組（3 個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶化療聯(lián)合40 Gy 放療）與nCT 組（3 個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶化療）。結果顯示，nCRT 組有更高的pCR 率（28%vs9%，P=0.002）、R0切除率（87%vs74%，P=0.04），更低的淋巴結轉移率（35%vs62%，P=0.001），但兩組患者的OS 沒有差異。Jing 等[25]在一項Meta 分析中納入了375 例患者（189 例行nCRT，186 例行nCT）以比較nCRT 與nCT 的療效差異。結果顯示，nCRT 組患者的R0切除率和pCR 率顯著增加，而3、5 年PFS 和3、5 年OS 均沒有顯著差異。為比較nCT 與nCRT 兩種治療方案療效的證據(jù)，Pucher 等[26]采用傾向評分加權法進行了一項回顧性分析，研究共納入了284 例EC 患者，結果顯示，與nCT 組相比，nCRT 組具有更高的R0切除率（P=0.006）、臨床消退率（P=0.002）與pCR 率（P=0.002），兩組患者在術后并發(fā)癥、總生存率和無病生存率方面沒有明顯差異。亞組分析顯示，nCT 與nCRT 對腺癌患者無明顯差異，但是在鱗狀細胞癌患者中，nCRT 組具有更優(yōu)的pCR率、OS 和DFS（P﹤0.05）。Zhao 等[27]也同樣在研究中發(fā)現(xiàn)，nCRT 能夠帶來更高的R0切除率和pCR 率，但是nCRT 組與nCT 組患者術后死亡率和OS 并無明顯差異，且nCRT 組有更高的術后并發(fā)癥發(fā)生率。NCT03001596 研究中納入了264 例cT3～4aN0～1M0期的ESCC 患者，按1∶1 的比例分為nCRT 組與nCT 組，化療方案為紫杉醇+順鉑。結果顯示，nCRT 組有更高的pCR 率（27.7%vs2.9%，P﹤0.01），但兩組患者總生存率、PFS 及無復發(fā)生存期無明顯差異[28-29]。從上述研究看來，與nCT 相比，盡管nCRT 可以給患者帶來更高的R0切除率和pCR 率，但是并不能改善患者的生存結局。這一結果目前仍有爭議，尤其是在鱗狀細胞癌與腺癌等不同病理類型的惡性腫瘤中兩者的差異需要進一步研究。

也有研究認為，與nCT 相比，nCRT 可以更好地改善患者的預后。程良等[30]納入8 項臨床對照研究進行了一項Meta 分析，包括995 例ESCC 患者，結果顯示，與nCT 相比，nCRT 能給進展期ESCC 患者帶來更高的R0切除率、pCR 率，并不會明顯增加圍手術期并發(fā)癥和死亡風險，且能夠更加明顯地改善ESCC 患者的遠期生存。

目前術前CF 方案聯(lián)合放療后手術切除是西方國家治療進展期EC 的主要方法，而在日本，術前CF 方案化療更受青睞。隨著一系列對新輔助療法研究的開展，日本的醫(yī)師也逐漸開始探索nCRT 與nCT 方案的療效差異。Nakamura 等[31]計劃在JCOG1109 試驗中招募501 例EC 患者來驗證在ESCC 的術前新輔助方案中，多西紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶方案優(yōu)于CF 方案，以及CF 方案聯(lián)合同步放療也優(yōu)于CF 方案，期待JCOG1109 試驗的結果。目前的主要爭議在于放療的加入是否會帶來更多的不良反應以及更好的生存獲益，從目前總體的循證醫(yī)學證據(jù)來看，對于ESCC 而言，nCRT 方案可能比nCT 更占優(yōu)勢[32-33]。

5 新輔助免疫治療

近年來，免疫治療迅速發(fā)展，2019 年7 月30日帕博利珠單抗正式獲批進入復發(fā)、局部晚期或轉移性ESCC 一線或多線系統(tǒng)治療且程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）陽性表達患者的治療方案。KEYNOTE-181 研究納入了628 例患有晚期/轉移性EC 的患者，按1∶1 的比例隨機分為兩組，一組接受帕博利珠單抗200 mg/3 w，持續(xù)2年，另外一組接受紫杉醇或多西紫杉醇+伊利替康。結果顯示，對聯(lián)合陽性分數(shù)（combined positive score，CPS）≥10 的晚期EC 患者，帕博利珠單抗相比化療更有優(yōu)勢[34]，340 例亞洲晚期/轉移性ESCC 患者的亞組分析結果顯示，與化療組相比，免疫治療組擁有更長的中位OS（10.0 個月vs6.5個月，HR=0.63，95%CI：0.50～0.80，P﹤0.01）、中位反應時間（10.5 個月vs7.7 個月），更短的中位PFS（2.3 個月vs3.1 個月，HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.020），更高的客觀緩解率（17.1%vs7.7%）和更低的不良事件發(fā)生率。相對于化療，帕博利珠單抗在亞洲ESCC 患者中有更好的療效以及更少的不良事件[35]。ESCORT 研究是一項在中國進行的隨機、多中心、開放標簽的Ⅲ期研究，其目的在于評估比較卡瑞利珠單抗與化療藥物應用于既往接受過治療的ESCC 患者的安全性。研究納入了457 例（228 例接受卡瑞利珠單抗治療，220 例接受化療，部分患者未完整接受試驗）晚期或轉移性ESCC 的18～75 歲患者，結果表明，卡瑞利珠單抗組具有更長的中位OS（8.3 個月vs6.2 個月，HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001），且兩組的不良反應無明顯差異，這一研究表明卡瑞利珠單抗有可能成為ESCC患者標準二線治療的潛在選擇[36]。ATTRACTION-3 研究也表明，在既往接受過治療的晚期ESCC 患者中，與化療相比，納武利尤單抗可顯著延長OS 并且具有良好的安全性[37]，基于本次研究，日本已經(jīng)批準將納武利尤單抗用于ESCC的二線治療。Shah 等[38]在KEYNOTE-180 試驗中也證實了帕博利珠單抗在PD-L1 高表達EC 患者二線治療中的有效作用。

5.1 新輔助免疫治療聯(lián)合化療

一系列研究表明免疫治療在EC 二線治療中具有有效作用，部分研究者也將免疫治療與新輔助治療結合在一起。NICE 研究旨在探討術前化療聯(lián)合免疫治療方案對可切除的胸段ESCC 伴多站淋巴結轉移患者的療效，方案為白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合卡瑞利珠單抗。結果顯示，pCR 率達到45.5%（5/11），pT0為54.5%（6/11），PD-L1+或PD-L1-的患者都存在pCR，R0切除率為100%（11/11）。結論考慮新輔助化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗耐受性良好，且pCR 與PD-L1 水平無關[39]。Yamamoto 等[40]進行了一項術前納武利尤單抗聯(lián)合化療對局部晚期EC 療效及安全性的研究。這些正在進行的臨床試驗將促進ESCC 新輔助治療的發(fā)展，利于進一步探求最佳的標準治療模式。

5.2 新輔助免疫治療聯(lián)合放化療

部分學者也考慮在新輔助免疫治療聯(lián)合化療的基礎上加用放療。Li 等[41]研究了術前帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療可切除ESCC 的安全性，研究納入了20 例可切除ESCC 患者，均接受術前帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療，化療方案為卡鉑+紫杉醇，患者治療4～6 周后接受手術。結果顯示，除1例因白細胞減少錯過最后一次化療的患者外，其他患者均接受了完整的術前新輔助治療，其中13例患者出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應，其中1 例為Ⅴ級，不良反應主要為淋巴細胞減少（12 例）。18 例患者在新輔助治療后4～9 周接受手術治療，結果顯示pCR 率為55.6%。因此研究團隊認為術前免疫治療聯(lián)合放化療具有安全性且可以誘導pCR。為進一步確定其療效，一項Ⅱ期多中心研究（NCT04435197）正在進行中，其結果值得期待[42]。van den Ende 等[43]在PERFECT 研究中也進行了相關的試驗，結果表明術前放化療聯(lián)合免疫治療可以提升患者的pCR 率。

術前放化療可能導致病灶周圍組織損傷、水腫甚至瘢痕形成，增加手術難度及手術風險。那么增加免疫治療是否會進一步增加相關并發(fā)癥也是一個需要研究的問題。為了確定局部晚期EC 患者接受新輔助免疫治療聯(lián)合放化療后接受手術的安全性與可行性，Sihag 等[44]展開了一項納入168 例EC 患者（25 例接受新輔助免疫治療聯(lián)合放化療，143 例接受新輔助放化療）的試驗，研究者采用多變量對數(shù)二項回歸模型進行組間評估，最終所有患者均成功完成新輔助治療并接受EC 切除術。結果顯示，新輔助免疫治療與嚴重肺部并發(fā)癥（HR=1.43，95%CI：0.53～3.84，P=0.50）、吻合口漏（HR=1.34，95%CI：0.45～3.94，P=0.60）或其他并發(fā)癥（HR=1.29，95%CI：0.26～6.28，P=0.80）的顯著增加沒有明顯關聯(lián)。與單純放化療組相比，免疫治療聯(lián)合放化療組具有更低的30 天死亡率（0%vs17.0%）和再入院率（1.4%vs13.0%）。該研究認為對于局部晚期EC 患者，新輔助免疫治療聯(lián)合放化療后進行手術治療具有一定的安全性和可行性。多種研究表明免疫治療對EC 有很好的治療效果，但是與之相關的一系列問題仍需要許多高質(zhì)量前瞻性隨機對照研究驗證，這些將為EC 的標準治療帶來新的希望。

6 小結與展望

目前局部晚期ESCC 的新輔助治療存在多種爭議，一系列研究證明了新輔助治療能夠提高R0切除率和pCR 率，延長患者的OS，改善預后，但是新輔助治療也可能導致手術難度與手術風險提高。部分研究表明新輔助治療在改善OS 的同時，也可顯著提升可切除局部晚期EC 患者的術后死亡風險。除此之外，新輔助治療方案的選擇，免疫藥物、化療方案與放射劑量的選擇，新輔助治療與手術的間隔時間以及手術病灶和淋巴結清除范圍等也需要進一步研究[45]。目前局部晚期ESCC 的治療主要為nCT/nCRT 后行EC 切除術，隨著免疫治療、血管生成抑制劑[46]等其他治療方案的提出，未來ESCC 的治療可能走向一種綜合治療模式，但仍不應忽略個體化治療方案。與其他國家相比，中國EC 患者具有基數(shù)大、發(fā)現(xiàn)晚、以中晚期為主等特點，這些導致了中國EC 患者預后差、死亡率高。應加強EC 的三級預防措施，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。目前多個國家、多個中心都在進行新輔助治療的相關研究，相信這些研究結果將會給EC 患者帶來新的希望。