去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效研究

卜聲鏑 陸翔 李虹穎 李善善

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干細胞, 以血細胞病態造血、無效造血、高風險向急性髓系白血病轉化為特征的難治性疾病, 具有高度異質性［1］。目前其病因仍不明確,表觀遺傳學的改變在MDS 的發病中起重要作用, 涉及DNA 甲基化、核糖核酸(RNA)剪接、組蛋白修飾、轉錄、DNA 修復調控、粘連蛋白和RAS 通路等多方面的基因突變, 造成DNA 高度甲基化和組蛋白去乙酰化等現象。DNA 的甲基化異常在MDS 患者的發病機制中尤為重要［2］。去甲基化藥物作為一種新型的藥物治療方式, 其作用機制在于通過抑制DNA 甲基轉移(DNMTs)活性, 抑制DNA 甲基化, 誘導沉默的基因重新表達,使腫瘤細胞恢復正常分化或凋亡［3］。目前去甲基化藥物已成為國內治療中、高危MDS 患者的一線用藥, 而老年患者常同時合并多種慢性病, 治療相關死亡率高,耐受性極差。在這個基礎上, 老年MDS 患者具體治療劑量及方案優化仍然是討論熱點。關于去甲基化藥物如地西他濱治療MDS, 美國食品藥品監督管理局(FDA)推薦劑量為20～25 mg/m2×5 d［4］, 國內有學者提出［5］,低劑量方案10 mg/m2×10 d 療效更佳。同時還有研究提出, 地西他濱在更低濃度劑量3.5～7 mg/m2時, 既可以發揮去甲基化作用, 且不良反應發生率最低, 也稱為超低劑量。本研究分析去甲基化藥物治療初診MDS 患者的臨床療效及安全性, 從而為MDS 患者使用去甲基化藥物治療提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019 年2 月～2023 年7 月收治的33 例初診MDS 患者的臨床資料。本研究經南寧市第一人民醫院倫理委員會批準(批準文號：2021-029-02)。

1.2 納入標準 ①骨髓標本經骨髓形態學、免疫分型、細胞遺傳學、分子生物學等檢查確診MDS, 診斷標準參照《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019 年版)》［1］；②至少接受去甲基化藥物治療3 個療程；③所有患者美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分≤2 分, 化療前均無嚴重的臟器功能損傷, 未合并嚴重感染；④臨床資料及病史、檢查記錄等資料完善。

1.3 排除標準 ①并發嚴重心、肝、腎疾病；②患有心腦血管疾病；③患有嚴重精神病；④對化學藥物嚴重過敏；⑤患者及家屬對研究內容未知情同意。

1.4 方法 33 例患者中, 18 例使用地西他濱10～20 mg/(m2·d), 連續5～7 d, 每28 天為1 個療程；15 例使用阿扎胞苷75 mg/(m2·d), 連續7 d, 每4 周為1 個療程。每個化療周期前完善血尿常規、肝腎功能、胸部CT, 心臟彩超等檢查, 評估患者一般情況, 并根據患者具體情況給予粒細胞刺激因子升白細胞、白細胞介素-11 升血小板、輸血、抗感染等治療。

1.5 觀察指標及判定標準 分析兩組患者的臨床特征、臨床療效, 記錄不良反應發生情況, 分析去甲基化藥物化療3個周期中發生3～4級感染、出血、惡心嘔吐與肝功能損傷情況。所有患者經3 個療程后評估療效,根據MDS 國際工作組療效評判標準, 療效評價分CR、mCR、PR、HI、SD、PD。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/ 總例數×100%。

2 結果

2.1 患者臨床特征 33 例患者中男性22 例, 女性11 例；年齡38～82 歲, 中位年齡69 歲。根據預后積分系統［6］分為較低危組［骨髓增生異常綜合征國際預后積分系統(IPSS)低危組、中危-1 組, 骨髓增生異常綜合征修訂國際預后積分系統(IPSS-R)極低危組、低危組、中危組(≤3.5 分), 骨髓增生異常綜合征WHO 分型預后積分系統(WPSS)極低危組、低危組和中危組］7 例和較高危組［IPSS 中危-2 組、高危組, IPSS-R 中危組(＞3.5 分)、高危組、極高危組, WPSS 高危組和極高危組］26 例。

2.2 患者療效評估 所有患者經3 個療程治療后,ORR 為54.5%(18/33), 其中2 例CR, 2 例mCR, 5 例PR,9 例HI, 6 例SD, 9 例PD。

2.3 患者不良反應發生情況 治療期間發生3～4 級血液學不良反應26 例, 發生3～4 級感染15 例, 惡心嘔吐3 例, 無3～4 級出血和肝功能損傷。

3 討論

目前國內治療MDS 的去甲基化藥物主要包括阿扎胞苷和地西他濱。阿扎胞苷可以同時抑制DNA 和RNA 的甲基化, 抑制腫瘤相關蛋白合成及導致抑癌基因重新表達。地西他濱主要以磷酸鹽形式與DNA 整合,抑制DNA 甲基轉移酶活性, 重新激活沉默抑癌基因,誘導腫瘤細胞凋亡［7］。

本研究共納入18 例使用地西他濱和15 例使用阿扎胞苷治療MDS 患者, 探討去甲基化藥物治療MDS患者的臨床效果及安全性, 雖然例數少, 但以較高危患者為主, 所有患者經3 個療程治療后ORR 為54.5%,獲得一定的臨床療效, 同時患者有關癥狀及血常規指標等得到了一定的改善, 提示去甲基化治療MDS 緩解率較高, 與既往研究報道基本一致［8,9］。一項國際多中心、隨機的Ⅲ期臨床研究(AZA-001)結果顯示：無論患者核型如何, 阿扎胞苷組2 年總生存率均高于支持治療組。在高危MDS 患者, 阿扎胞苷治療組與支持治療組總反應率(OR)分別為71%與48%, 總體生存時間(OS)分別為24.5 個月VS 15.0 個月(P=0.0001＜0.05),證實阿扎胞苷治療高危MDS 患者的OR、OS 優于支持治療組［10］。在中國注冊臨床研究(AZA-002)中,72 例高危MDS 患者接受了阿扎胞苷治療, 在療效和安全性方面得到相似結果［11］。一項地西他濱對照支持治療Ⅲ期隨機臨床研究結果顯示, 地西他濱組中位無進展生存明顯優于單純支持治療組(6.6 個月VS 3.0 個月, P=0.004＜0.05), OR 分別為34% VS 2%, 但兩組OS 分別為10.1 個月VS 8.5 個月, 差異無統計學意義(P=0.38＞0.05)［12］。一項來自韓國9 個醫學中心的研究中回顧了300 例接受去甲基化藥物治療的患者, 亞組分析顯示年齡＞65 歲MDS 患者接受阿扎胞苷治療的OS 顯著優于地西他濱(P=0.017＜0.05), 高危患者接受阿扎胞苷治療OS 略優于地西他濱。該研究表明高齡、高危MDS 患者接受阿扎胞苷治療獲益明顯［13］。但在另一項針對難治性貧血伴原始細胞增多(MDS-RAEB)患者的回顧性研究中, 接受阿扎胞苷或地西他濱治療的 患 者 在OR(49.1%VS 64.5%, P=0.166＞0.05)、中 位OS(20.4 個月VS 16.8 個月, P=0.59＞0.05)均無明顯差異［14］。同樣結果在另一項MDS-RAEB 患者的回顧研究中也獲得證實［15］。這表明了對于較高危MDS 患者,使用去甲基化藥物治療均能提高療效, 改善OS。老年患者使用阿扎胞苷似乎更獲益, 但地西他濱可能獲得更高CR 率［16］。

為減少不良反應的發生及減輕患者的經濟負擔,低劑量去甲基化藥物的使用已成為研究熱點。本研究中使用10 mg/d 地西他濱治療5～7 d 患者共18 例, 但因例數較少, 無法比較低劑量療效是否更優。目前已有研究證實超低劑量去甲基化藥物治療的優勢。肖志堅［5］指出, 超低劑量去甲基化在不影響療效基礎上可顯著降低其不良反應, 進一步探索適合我國老年患者的治療方案。一項來自于MD 安德森癌癥中心隨機對照Ⅱ期臨床試驗發現, 低劑量地西他濱治療組OR 為70%, 阿扎胞苷治療組OR 為49%, 提示在具有高風險突變的低危MDS 患者中, 早期使用低劑量阿扎胞苷或地西他濱干預安全有效［17］。

本研究治療期間發生3～4級血液學不良反應26例,發生3～4 級感染15 例。Bouchla 等［18］證實阿扎胞苷和地西他濱均可增加骨髓抑制風險。我國的一項多中心、單臂試驗對72 例高危MDS 患者行皮下注射阿扎胞苷治療, 最常見不良反應為血小板減少(72%)、貧血(53%)、白細胞減少(69%)、中性粒細胞減少(67%)［11］。與阿扎胞苷相比, 地西他濱發生3～4 級血細胞減少和感染的比例更高。Ma 等［19］報道阿扎胞苷組3～4 級血液學不良反應發生率(67% VS 87%)和感染發生次數(11.8 次VS 15.7 次)均低于地西他濱組。

綜上所述, 去甲基化藥物治療MDS 可獲得突出的臨床療效, ORR 高, 藥物不良反應發生率低, 安全性較高。希望在接下來的研究中可進一步擴大樣本量, 增加觀察指標, 延長隨訪時間, 由此更好地對去甲基化藥物治療MDS 的療效進行評價。