Chanarin-Dorfman 綜合征:1例病例報道并文獻綜述

唐建蓉 賈 蓓

重慶醫科大學附屬第一醫院感染科,重慶市傳染病寄生蟲病學重點實驗室 (重慶, 400016)

1 病例資料

患者,男,25歲,因“全身多處鱗屑、皮膚發紅20余年,瘙癢7月,加重2月”于2020年11月30日于我院就診。患者出生時為 “火綿膠樣兒”,表面薄膜剝脫后不久,皮膚開始出現紅斑、鱗屑,隨后診斷為先天性魚鱗病,予以潤膚治療,皮膚情況有好轉,但仍可見全身皮膚多處鱗屑,頭面部、軀干皮膚發紅。入院7個月前,該患者出現雙側大腿瘙癢,逐漸蔓延至全身,于我院皮膚科就診,診斷為“疥瘡”,予以硫磺軟膏治療后瘙癢有所緩解。入院前2個月因瘙癢加重,蔓延至全身,遂再次于我院皮膚科就診,診斷為“過敏性皮炎”,予以氯雷他定片、金蟬止癢膠囊口服治療后,皮膚瘙癢較前緩解。本次就診時瘙癢再次加重,影響睡眠,故住院治療。患者自發病以來無腹痛、腹脹、黃疸,無肌力異常,無聽力、視力下降,無癲癇發作史。其余既往史無特殊。父母體健,否認近親婚配,家族中無類似病史。

入院后體格檢查:一般情況良好,身高165 cm,體重63 kg,體質量指數(BMI)23.1,智力、發育無明顯異常。雙側瞼外翻,頭面部、軀干、四肢皮膚發紅,面積超過90%,軀干四肢皮膚可見大量鱗屑(圖1)。腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下無觸及。四肢肌力正常。

圖1 患者表現為魚鱗狀紅皮病、雙側瞼外翻

實驗室檢查:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)114 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)73 U/L,堿性磷酸酶(ALP)78 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)71 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)556 U/L,肌酸激酶(CK)1 186 U/L。甘油三酯、膽固醇未見升高。血沉、體液免疫、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體未見明顯異常。影像學檢查:腹部彩超見肝臟細密,遠場衰減,提示脂肪肝。心電圖無明顯異常。純音測試提示患者存在雙耳中度感音神經性耳聾。眼科檢查提示患者存在由白內障引起的視力下降。肝臟穿刺活檢(圖2):脂肪性肝炎,SAF評分:S3A2F3,肝細胞脂肪變性3/3,小葉內炎癥1/2,氣球樣變性1/2,總分5/7。纖維化分期F3。

圖2 患者肝穿刺活檢結果示肝細胞脂肪變性、點狀壞死

考慮患者可能為Chanarin-Dorfman綜合征(CDS),因此對患者進行了外顯子基因檢測(圖3),檢測到ABHD5基因的兩個新的雜合突變:c.665(exon5)T>G和c.133+2(IVS2)del T(圖2)。其中c.665(exon5)T>G突變可能導致外顯子5的典型受體位點的消失,使得該基因序列編碼的蛋白a/b水解酶結構域第222號的亮氨酸由終止密碼子取代,其后的128個氨基酸均無法翻譯(p.Leu222Ter,128)。c.133+2(IVS2)del T突變則為內含子突變,不造成氨基酸改變。

圖3 基因分析顯示兩個雜合突變:c.665(exon5)T>G 和c.133+2(IVS2)del T

患者入院明確診斷為CDS,先后予以二氯醋酸二異丙胺80 mg靜脈滴注1次/d,多烯磷脂酰膽堿456 mg口服3次/d,水飛薊素140 mg口服3次/d,保肝及潤膚等治療,并采用優質蛋白、高碳水及低脂飲食。患者出院后門診隨訪相關癥狀及肝功能等實驗室指標均有所好轉,近期相關復查示:ALT 91 U/L、AST 48 U/L、ALP 92 U/L、GGT 61 U/L、LDH 376 U/L、CK 680 U/L,甘油三酯、膽固醇為正常范圍。患者自訴近期出現新的癥狀,即手指掌面和雙腿處出現數枚直徑4～5 mm疣狀結節,平素無疼痛等,洗澡后結節稍增大,摩擦時有輕微疼痛,目前于皮膚科門診隨訪中。

2 文獻復習

2.1 CDS定義 CDS是一種極其罕見的、累及多系統的、常染色體隱性遺傳的中性脂質體沉積病[1],最早在1953年由Jordan[2]發現,他從兩個患有進行性肌萎縮癥的兄弟的外周血涂片中發現了白細胞細胞質中的脂質空泡(Jordan異常)。而后Dorfman等[3]、Chanarin等[4]報道了一種中性脂質體沉積病,這種疾病的特征是脂質在外周血白細胞、骨髓粒細胞前體、肝細胞和體內其他細胞中積累。根據目前已有文獻資料,迄今為止,全世界已報道的診斷該疾病的人數只有152例[5,6],我國現已報道的病例僅有5例[7-10]。該綜合征由ABHD5基因突變引起,可表現為多種不同的臨床癥狀,其中最突出的是非大皰性先天性魚鱗樣紅皮病和肝脂肪變性,其他癥狀包括脾腫大、肌病、感音神經性耳聾、眼球震顫、共濟失調、白內障、智力低下和發育遲緩等[1,11,12]。這些臨床癥狀通常因患者的種族和不同的基因突變而表現各異。值得注意的是,所有檢測到ABHD5基因突變的CDS患者均存在魚鱗病和Jordan異常,這對CDS的診斷提供了可靠的依據。

2.2 CDS的流行病學 在全世界已報道的152例CDS患者中,男性和女性的發病率相似,但在男性中稍高,其中80例(約52.6%)為男性,72例(約47.4%)為女性[1,5,6,8]。患者年齡跨度較大,小至嬰幼兒,大到中老年人均有發病。由于診斷有時會延遲,患者可能在高齡時才被診斷出來,這就導致了較高的死亡率和中老年群體發病率,隨著醫療水平和科學技術的提升,該疾病的發現和診斷水平也得到提高。

地中海沿岸是CDS最常見的地區,就發生頻率而言,尤以土耳其最高,印度其次,中東地區第三。全世界CDS患者中有近一半的父母是近親,土耳其、印度和中東等國家或區域的近親結婚率高于世界平均水平,因此,這些地區的純合子和雜合子患者比例高于其他地區[1]。而在中國目前所報道的病例極少,暫時未發現明顯的地區及種族差異。

2.3 CDS的臨床表現 由于CDS是累及多系統的復雜疾病,其臨床表現多種多樣,但通常以皮膚病變起病,非大皰性魚鱗狀紅皮病是CDS患者的特征性表現[11],主要表現為皮膚表面出現紅斑且伴白色鱗屑。在目前所發現的病例中,所有患者均有魚鱗病的主要癥狀。

肝臟是CDS最常見的受累器官之一,患者常表現為肝腫大、脂肪肝和肝酶升高。據報道,約85%的患者可見肝臟受累,最常見的病理表現為脂肪肝,可進一步發展為肝纖維化和肝硬化[1]。目前已有文獻報道中,所有的CDS患者均未被診斷為肝細胞癌。一些患者可有脾腫大,多通過體格檢查和腹部B超檢查發現。Mitra等[11]曾報道過1例20月大的男性CDS患兒,其腹部檢查發現10 cm堅硬、無觸痛的肝腫大伴輕度脾腫大,且存在雙側隱睪癥。但隱睪癥是否與CDS相關聯目前暫不明確。

肌病是CDS的另一常見表現,由于ABDH5突變導致ATGL脂解效率降低,脂滴在肌纖維中積累,降低了骨骼肌中的肉堿水平。此外,由于這些脂滴通常用于磷脂的合成,它們的缺乏會導致磷脂膜的異常,從而導致肌病的發展。可通過體格檢查、CK水平和肌肉活檢進行診斷。患者可表現為肌無力、心肌病等。據報道,約60%的患者存在CK升高及肌無力[1]。Arora等[13]報道患者肌電圖檢查顯示早期復張,具有提示肌病的完全間期模式。這提示我們還可通過肌電圖來明確診斷。

一些文獻報道中CDS患者有共濟失調、智力低下和小頭畸形[12],以及感音神經性耳聾、眼球震顫、瞼外翻和斜視、白內障和生長遲緩等常見表現,患者通常可經過相應專科檢查發現。此外,還有一系列少見甚至罕見的臨床表現,如精神疾病、血管瘤、縱隔神經腫瘤、小耳、佝僂病、腎臟受累和內分泌腺空泡[11,14,15]。

不可否認的是,由于該病較罕見,且表現多樣,許多患者或許未能明確診斷,亦或缺乏詳細記錄,CDS可能還存在其他相關臨床表現,有待進一步發掘。

2.4 CDS的發病機制 CDS是由位于3p21染色體上的ABHD5基因突變引起的,該基因又稱為CGI-58基因。該基因的產物是α/β水解酶蛋白家族的成員,含有349個氨基酸,分子質量約39 kD,能夠激活在細胞內脂肪分解中發揮重要作用的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)。ABHD5基因突變導致ATGL的全部或部分失活,從而使脂肪酸從脂肪細胞和非脂肪組織細胞內三酰甘油存儲中釋放出來,這導致細胞內脂肪酸動員不足,脂滴在肝細胞、腸黏膜、血液、骨髓、皮膚、纖維細胞、肌細胞、中樞神經系統細胞和許多其他類型的細胞中堆積[16,17 ],產生各系統不同的臨床表現。患者外周血涂片可以觀察到中性粒細胞內的特征性脂滴,稱Jordan畸形,這也是CDS的主要診斷標準之一。

魚鱗病產生與皮膚通透性屏障缺陷有關。脂類具有高疏水性,于滲透性屏障的形成至關重要。在正常的皮膚中,顆粒層和角質層之間的間隙充滿了脂質層膜,這些脂質層主要由神經酰胺、膽固醇和游離脂肪酸組成。由此可見表皮中的酰基神經酰胺是影響皮膚滲透性屏障的重要因素。含有PNPLA1酶的蛋白類磷脂酶結構域在酰基神經酰胺的合成中起著關鍵作用。ABHD5基因可激活ATGL,而ATGL實際上屬于PNPLA家族,也被稱為PNPLA2。PNPLA1和PNPLA2之間存在序列的相似性[1]。Yusuke等[18]研究發現,當ABHD5在產生酰基神經酰胺的細胞系統中表達時,PNPLA1的酰基神經酰胺合成得到增強。因此,在CDS中發現的ABHD5基因突變降低了ABHD5基因促進PNPLA1依賴性酰基神經酰胺產生的能力,導致皮膚屏障功能受損,從而產生魚鱗狀紅皮病等表現。然而,尚未發現CDS的肝臟和神經系統等癥狀與ABHD5和PNPLA1或PNPLA2之間相互作用的關系。這些癥狀可能是ABHD5與PNPLA家族的其他蛋白相互作用的結果。

2.5 CDS的診斷 CDS主要通過患者特征性臨床表現及外周血涂片鏡檢發現Jordan畸形來明確診斷。在極少數情況下,在粒細胞中沒有發現脂滴時,需要對其他組織樣本進行檢查,如果懷疑指數很高,則需要使用電子顯微鏡。臨床中常使用超聲和病理檢查等明確肝臟病變情況。此外,近年來測序技術隨著高通量二代測序的出現得到進一步發展,因此可作為另一種診斷方法,還可對ABDH5基因突變進行遺傳分析。

2.6 ABHD5基因突變的類型 ABHD5基因的突變方式包括剪接位點突變、插入突變、缺失突變、無義突變和錯義突變。患者中最常見的突變類型是c.594insC p.N209X,其他突變大多是家族性或局部性的。目前相關文獻中有明確記錄的CDS患者基因突變情況見表1。

表1 CDS基因臨床特征及突變類型[1,5,6,8]

2.7 CDS的治療 CDS目前還沒有確切有效的治療方法,據報道,高碳水化合物和含有中鏈甘油三酯(MCTs)的低脂飲食可以改善患者皮膚和肝臟的癥狀[19]。對于嚴重魚鱗病患者,維甲酸(如阿維A)是首選治療方法,但是患者存在肝功能受損時不能給予維甲酸。同時局部涂抹潤膚劑的治療是有效的[20]。AlNeyadi等[5]報告的病例中提到,低脂肪酸飲食以及中鏈甘油三酯補充劑可能會減少肝腫大并使肝酶降至正常范圍,特別是早期開始并與維生素E(10 mg/kg·d)和熊去氧膽酸(UDCA,15～20 mg/kg·d)結合使用時。Cakmak等[1]也推薦CDS患者食用富含碳水化合物、中鏈脂肪酸和UDCA的飲食,以及局部應用含尿素的潤膚劑。

對于晚期肝硬化患者,應給予普萘洛爾、螺內酯、利尿劑等對癥治療,并建議進行肝移植。肝移植可以作為失代償期肝硬化的CDS患者的一種選擇,但是,這類患者仍需要飲食療法和長期監測。

總之,CDS是一種罕見的遺傳性疾病,臨床表現多種多樣,早期多以皮膚病變起病,因此容易漏診和誤診。在臨床診療中,對于先天性魚鱗病患者同時存在其他多系統表現,如聽力下降、肝腫大、脂肪肝、白內障、角膜病變、肌病和智力低下時,需考慮存在CDS可能,并可盡早行外周血涂片鏡檢診斷,同時行ABHD5基因檢測進一步診斷,從而早期開始針對性治療,以期改善患者生活質量。基因檢測有助于確定ABDH5基因的突變類型,進而分析基因型與表型的相關性,基因分析也可能對解釋CDS患者的臨床表現和預測預后較為重要。CDS的治療目前大多只是對癥治療,未來或許能通過收集更多CDS患者的臨床特征及基因分析,為進一步研究疾病的發生發展和治療奠定基礎。

注:本文病例報道中相關信息已獲得患者本人認可及同意公開發表。感謝患者對我們研究工作的積極無私大力支持!